药物代谢研究在新药开发中的作用

《药物代谢研究在新药开发中的作用》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、药物代谢研究在新药开发中的作用药物代谢研究在新药开发中的作用赵冬梅*,李..燕,卢业竑1(中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所,北京100050;1美国新泽西州立大学药学院肿瘤研究室,新泽西州,美国)....新药研究的过程一般可分为药物设计和新药开发两个阶段。药物设计包括:(1)针对某一特定治疗靶点设计先导化合物,(2)根据先导化合物的药理、毒理及代谢等特性进行结构改造以获得新的候选物;在药物开发阶段主要对候选物进行药效及毒性评估。药物代谢研究在这两个阶段都发挥着重要作用。在新药设计阶段,可针对先导化合物代谢过快或生成毒性代谢物的特性进行结构改造以获得安全稳定的候选

2、物,使之有更大的开发价值,也可合成有效代谢物或模拟有效代谢物的结构以获得新的候选物;而在新药开发阶段,利用各种体外模型对候选物的代谢特性(如药酶诱导、抑制,参与代谢的药酶种类,活性代谢物的生成等)可进行高通量筛选,以便在研究开发早期确定药物是否有继续开发的价值,并可用实验动物进行体内代谢研究,以推断药物在人体内的生物转化模式。美国最近一项报告指出,药物研究过程中只有10%的新药候选物可进入市场[1],而大约40%的药物是由于无体内活性或药代动力学参数不佳而遭淘汰。因此,在药物设计及新药开发早期进行药物代谢研究将有助于获得安全、有效的治疗药物,降低候选药物的淘汰率。本文从新

3、药设计、临床前及临床研究、药物不良反应3方面阐述药物代谢在新药开发中的重要性。药物代谢研究与新药设计许多体外高活性的化合物由于其不良的药代动力学参数在体内无效(如药物代谢速度过快导致药物作用时间过短或吸收不良),或由于活性代谢物产生毒性而失去开发价值。因此,合理的药物设计应考虑到药物代谢途径及相关代谢特征,找出先导化合物的代谢..hot..spot,对其结构进行改造,降低毒性或增加代谢稳定性[2]。收稿日期:1999..04..20*Tel:(010)63165185,Fax:(010)63017757,E..mail:Zhaodm@imm.ac.cn1..对先导药物进行

4、化学改造,改善药理作用,降低毒性通过对先导化合物进行结构改造,可使获得的新药候选物按照已知的代谢途径失活或不代谢而由原形排出体外,提高药物的安全性,也可防止药物失活,增加药效。1.1..在体内不代谢或仅经水解酶代谢的药物设计..对先导药物进行结构改造可得到在体内不代谢或仅经水解酶代谢的候选物。由于这类药物可不经P450酶系统进行生物转化,避免了活性代谢物的产生而降低了药物毒性[2]。如目前临床使用的骨吸收抑制剂双磷酸盐(bisphosphonates)是由焦磷酸盐经结构改造获得的。焦磷酸盐在体外可与磷酸钙牢固结合,抑制磷酸钙晶体的生成和溶解,但由于焦磷酸在体内到达病变位置

5、前已被水解,因此体内无抑制骨吸收作用。对焦磷酸进行结构改造时发现当以P-C-P键代替焦磷酸的P-O-P键时可得到双磷酸盐,它与焦磷酸有相似的活性,但在动物或人体内都不经代谢,唯一的消除途径是肾排泄[3]。又如remifentanil(商品名Ultiva),一个新开发的短效....阿片受体激动剂,其结构是一种甲基酯。约90%以上的药物在体内经酯酶水解代谢为无活性的酸性代谢物经尿液排出[4]。通常,这类药物都非常安全,无显著的系统毒性,在新药设计中很受欢迎。但由于药物代谢酶种类繁多,作用底物广泛,因此这类化合物很难得到,迄今仅有有限几例可供参考。1.2..对药物分子进行结构修

6、饰,防止其失活..大部分药物进入体内经转化后活力减弱甚至消失。若对药物分子进行化学修饰防止其快速失活,则可增加药物的作用。如临床常用的6..巯基嘌呤(6..mercaptopurine)在体内易被氧化脱硫而失去药效,经结构改造保护巯基后,可得到巯唑嘌呤(azathioprin)。2..合成有效代谢物或模拟有效代谢物结构,以获得新的候选物某些药物通过生物转化形成的代谢物仍有药理!156!药学学报ActaPharmaceuticaSinica2000,35(2).156~160活性,由于这些代谢物通常与II相酶结合排出体外,与原型药物相比可能安全性更高,因此可作为候选药物的一

7、个来源。如扑热息痛(paracetamol)是非那西丁(phenacetin)的O..脱乙基代谢物,但扑热息痛较非那西丁镇痛作用更强,且不导致高铁血红蛋白血症及溶血性贫血。扑热息痛在体内主要发生葡糖醛酸化和硫酸化,在临床规定的用量范围内是很安全的[5]。除I相酶的氧化-还原反应外,通过II相酶的共价结合反应也可产生有生物活性的代谢物。如吗啡..6..葡糖醛酸(morphine6..glucuronide)是比吗啡(morphine)本身强的....阿片受体激动剂[6]。此外米诺地尔(minoxidil)也是通过硫酸结合物在体内