中医药治疗肝癌的分子机制研究进展

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1、中医药治疗肝癌的分子机制研究进展南京八一医院全军肿瘤中心内科华海清♣第6大最常见癌症(每年新发63万例）♣死亡排在第3位的癌症（每年死亡60万例）♣发病率与死亡率之比达1：0.98的癌症♣发病率排第2的癌症，发病率与死亡率均居世界之首，每年新发35万，死亡32万，约占全世界肝癌死亡数的45%～53%。♣死亡率排在第2位，在城市仅次于肺癌，在农村仅次于胃癌。肝癌的发病及死亡率全球中国汤钊猷院士将其概括有5个“最”：♣最难发现♣最难诊断♣最难治疗♣发展最快♣预后最差“癌中之王”肝癌的特点*手术治疗*化疗栓塞术*瘤内注射*微波固化*射频消

2、融*激光热疗*高强度聚焦超声*氩氦刀冷冻*伽马刀以及三维适形放疗肝癌的治疗：局部治疗适合早中期患者·客观缓解率低于20%·无生存获益证据·一些新的化疗方案在探索中·部分有效，不够理想·已证明有生存获益·费用昂贵·毒副作用不容忽视·经验证明有效，缺乏循证医学证据·符合中国人心理·费用少·毒副作用小肝癌的治疗：全身治疗全身化疗生物治疗靶向治疗中医药治疗适合于晚期患者或不能局部治疗患者♣♣♣♣♣中医药治疗肝癌作用有利于肝癌术后体质恢复防止或降低术后复发转移与放、化疗联合，减毒增效改善患者症状，提高生存质量延长生存时间单个或多个癌基因或抑癌基

3、因突变，细胞信号通路异常，细胞无限生长，是多因素、多步骤、多方位综合作用的结果肝癌分子学发病机制肝癌发病涉及多种机制细胞跨膜信号转导的一般模式第一信使（生长因子、细胞因子、激素、神经递质、抗原）受体换能器（G蛋白）放大器（腺苷酸环化酶、磷脂酶等）第二信使（cAMP/cGMP，IP3，DAG，Ca2+···)蛋白激酶/磷酸酶（PKA、PAC、PAG··)蛋白质磷酸化/去磷酸化核内第三信使（转录因子，即刻早期基因）基因复制、转录*Raf/MEK/ERK*血管生成通路异常*PI3K/AKT/mTOR*Wnt/β-catenin细胞信号通路异

4、常细胞无限增殖凋亡受抑中医药的作用抑制肝癌细胞增殖诱导肝癌细胞凋亡诱导肝癌细胞分化抑制端粒酶活性抗肿瘤侵袭与黏附抗肿瘤血管生成调节机体免疫功能肿瘤生长控制生活质量改善生存延长抑制肝癌细胞增殖细胞增殖最重要的通路生长因子受体小G蛋白启动MAPK链MAPK转录因子生物效应EGFREGFRasc-RafMEKMAPKTCF细胞生长砒霜（三氧化二砷）斑蝥（斑蝥素）蟾蜍（华蟾素）青蒿（青蒿素}）柴胡（柴胡提取物）大黄（大黄素）莪术（莪术油）通关藤（消癌平）抑制肝癌细胞增殖药物作用机制砷离子与酶蛋白中的巯基和羟基结合三氧化二砷酶活性受抑干扰DNA

5、的合成与修复斑蝥素抑制癌细胞RNA和DNA合成抑制癌细胞的生长和分裂抑制癌细胞分裂、增殖细胞凋亡又称细胞程序性死亡,是在细胞相关基因的严格控制下由细胞内外环境变化或死亡信号触发,导致体细胞产生的一系列形态和生物化学方面改变而引起的细胞死亡,是细胞衰老和死亡过程的主要形式。动态平衡诱导细胞凋亡细胞凋亡细胞增值细胞凋亡增殖与凋亡关系MitochondrialPathwayDeathReceptorPathwayFasLCaspase3DDDDFas/Apo1/CD95FADDProcaspase8Caspase8BIDoxidantsce

6、ramideothersBcl-2DCytochromecdATPProcaspase9Apaf-1dATPApaf-1Caspase9Procaspase3apoptosomeDNAdamageCellulartargets死亡受体途径与线粒体途径的整合砒霜马钱子（马钱子碱，番木鳖碱）蜂毒（蜂毒素）绞股蓝（绞股蓝总甙）兰屿肉桂（提取物isoobtusilactoneA）土茯苓半枝莲（提取物脱镁叶绿甲酯酸）黄连解毒汤诱导细胞凋亡药物作用机制三氧化二砷Bax、FaxBcl-2马钱子碱细胞内Ca离子内流线粒体膜去极化Cox-2酶、casp

7、ase-3绞股蓝总甙细胞内钙离子浓度ROS产生、MPT改变、ERK失活、Bax、Bcl-2凋亡将分化不良的细胞转化为正常细胞守宫（硫酸多糖）人参（人参总皂甙）肉桂（桂皮酸）葛根（提取物）鲎（鲎素）苦参（苦参碱）北沙参麦门冬诱导肝癌细胞分化诱导细胞分化药物作用机理守宫硫酸多糖不影响肝癌细胞的存活，不诱导肝癌细胞凋亡可诱导肝癌细胞分化成熟人参总皂甙诱导HepG2细胞向正常细胞方面分化抑制端粒酶活性端粒端粒是真核细胞线形染色体末端的一段保护性DNA序列，在维持染色体的结构和功能，调控细胞寿命，生长和分化有重要作用端粒酶端粒酶能以自身的RNA

8、为模板合成端粒，补偿细胞分裂时的染色体末端缩短，维持端粒长度活血软坚方：丹参、鳖甲、川芎益气养阴方：黄芪、枸杞、女贞子健脾理气方：白术、山楂、党参、枳壳、茯苓等10味冬凌草甲素苦参碱皂荚提取液三氧化二砷蝎毒：端粒酶活性阴