抗帕金森病药物研究进展课件

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1、抗帕金森病药物的研究进展报告人苏胜导师王亚楼中国药科大学药学院药物化学教研室帕金森病（Parkinson`sDisease，PD）是常见的老年神经疾病之一，是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病。PD的主要病理表现是中枢神经递质多巴胺（DA）含量减少，黑质内DA神经元变性，而DA的耗竭程度与PD的严重程度相一致；同时还伴有乙酰胆碱（Ach）、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、γ-氨基丁酸和神经肽等多种神经递质的异常和平衡失调，从而引起一系列临床症状：肌肉震颤、僵直、姿势障碍、运动困难等。目前国内PD患者已达172万

2、，55岁以上人群PD患病率近1%。PD是一种终身性疾病，迄今尚无根治的方法，一旦患病则需终身治疗。由于手术治疗价格昂贵且有严格的手术指征，基因治疗和干细胞治疗尚处于研究阶段，药物治疗仍是目前PD临床治疗最主要的方法。上世纪60年代左旋多巴的应用，使PD的治疗取得了一次突破性进展，但长期使用左旋多巴会引起运动症状波动、运动障碍以及神经精神并发症等。此外，随着PD的进展，患者逐渐出现对左旋多巴治疗无效或不敏感的症状和体征，例如强直发作、自主神经功能紊乱、易跌倒、痴呆等。因此，人们对抗PD药物进行了更加广泛的研究。本文就其目前的研究进展作一概述

3、。1多巴胺替代物(DopamineReplacers)左旋多巴（L-dopa）作为多巴胺合成前体可透过血脑屏障进入脑内，被多巴胺能神经元摄取转变为多巴胺发挥替代治疗作用。为增强左旋多巴疗效，减少其外周不良反应，目前多将左旋多巴和外周多巴脱羧酶抑制剂制成复方制剂，即复方左旋多巴。它可使更多的左旋多巴进入中枢神经系统，大大降低了左旋多巴的用量，提高了药效，减少了毒副作用。目前临床常用的药物有两种：一种为美多巴(Madopar)，即L-dopa和苄丝肼(4:1)的混合剂，分普通型和缓释型；另一种为心宁美（Sinemet），是L-dopa和卡比多

4、巴的复合制剂，分为普通型和控释型。缓释型和控释型复方左旋多巴是当前治疗PD的新药物，也是人们研究开发的热点。2多巴胺保留剂(DopamineConservers)2.1单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂已上市的药物有司来吉兰（Selegiline）。它是选择性MAO-B抑制剂，能抑制黑质-纹状体中的MAO-B，减少多巴胺降解，增加多巴胺在脑内的浓度。最近研究发现，司来吉兰可能具有神经保护作用。司来吉兰可单独使用，也可作为左旋多巴的辅助用药。与复方左旋多巴合用有肯定的协同作用，能延缓“开-关现象”的出现及改善症状波动，左旋多巴用量可减少约1

5、/4。雷沙吉兰（Rasagiline）和司来吉兰具有相似的化学结构和药理作用，但代谢产物不同，在4mg/d剂量下显示了一定的安全性和耐受性。它是Teva公司开发的选择性不可逆MAO-B抑制剂，口服有效，目前处于注册前阶段，期待2004年能够上市。研究证明，雷沙吉兰对早期和晚期PD病人均有效。III期临床试验表明，与安慰剂相比，雷沙吉兰作为左旋多巴的辅助用药每天给药一次能显著缩短“关”的时间。司来吉兰和雷沙吉兰2.2儿茶酚-邻-甲基转移酶(COMT)抑制剂COMT是与L-dopa代谢有直接关系的一种酶。COMT抑制剂能延长血浆中L-dopa

6、的半衰期，稳定血浆浓度，极大改善PD病人的运动功能，预防、推迟运动波动和运动障碍的发生。新型选择性COMT抑制剂托卡朋(Tolcapone)和恩他卡朋(Entacapone)作为L-dopa的辅助治疗药显示出很大潜力。它们能使更多的L-dopa进入脑组织，安全有效地延长“开”的时间，成为抗PD药一个有吸引力的新靶点。托卡朋是FDA首批用于治疗PD的COMT抑制剂，是唯一能同时在脑内及外周起COMT抑制作用的药物。托卡朋和恩他卡朋OrionPharma公司开发的恩他卡朋与左旋多巴、卡比多巴的复方制剂（商品名Stalevo）2003年6月获美

7、国FDA批准，目前已在英美等国家上市。属于此类的药物还有Bial公司的BIA-3-202，它是一种可逆的COMT抑制剂，和L-dopa及外周芳香氨基酸脱羧酶抑制剂合用可增加L-dopa的水平。该类药物的副作用有多巴胺样副作用和非多巴胺样副作用如腹泻、头疼、多汗、腹部不适等。3多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂能模拟内源性多巴胺，通过刺激突触后多巴胺受体，减慢多巴胺合成和更新率，减少自由基生成，保护存活的黒质神经元。目前应用的有麦角碱衍生物类和非麦角碱类。麦角碱衍生物类：溴隐亭（Bromocriptine）、卡麦角林(Cabergoline)

8、、麦角乙脲（Lisuride）和培高利特（Pergolide）等；非麦角碱类：普拉克索（Pramipexole）、匹贝地尔(Piribedil)和罗匹尼罗(Ropinirole)等。处于各期开