细胞自噬的调控因素探析

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1、细胞自噬的调控因素探析细胞的死亡是多细胞生物体生命活动中十分常见的现象，它在生理和病理情况下都可以发生，对于维持生物体内环境平衡和正常的生理活动起着关键的作用，下面是小编搜集整理的一篇探究细胞自噬调控因素的论文服务，供大家阅读参考。　　常见的细胞死亡方式包括：凋亡(apoptosis)、自噬(auto-phagy)以及坏死(necrosis).一般认为坏死属于非程序性细胞死亡，是非caspase依赖的细胞死亡方式，凋亡和自噬属于程序性细胞死亡(programmedcelldeath,PCD)[1].凋亡和自噬都受到多种因素的精确调控，二者此消彼长，相互作用，共同把控着细胞的生存或死亡。　　1自

2、噬的概念及种类　　自噬，即细胞内自身物质在溶酶体的作用下自我消化的过程，它包括4个连续的环节：诱导、自噬体组装成形、自噬体与溶酶体融合以及降解和降解物质的循环再利用[2].在适宜条件下，自噬负责清除细胞内的杂物,帮助细胞维持正常的生理功能;应激(包括缺血、缺氧、饥饿、氧化应激等)条件下，自噬活动增强，过度的自噬将导致大量胞质蛋白降解及细胞器的自我消化，引起细胞结构和功能障碍，形成细胞的不可逆性损伤，甚至死亡。然而，在疾病或应激状态的某些阶段，自噬又会表现出双重性,清除受损的细胞器，降解不必要的蛋白质，为细胞的存活提供必需的能量供应，帮助细胞度过危机。　　目前认为，自噬主要包括3种形式，即巨自噬

3、、微自噬及分子伴侣介导的自噬[3].当然进一步的研究又发现了一些细胞器特异性的自噬现象，如线粒体自噬等，但巨自噬仍然是我们研究的重点。　　2自噬的调控因素　　2.1Beclin1Beclin1是酵母自噬基因Atg6的同源基因，位于人染色体17q21,含有12个外显子。人Beclin1蛋白含450个氨基酸，构成3个重要的结构域，分别是：Bcl-2结合部位、螺旋-螺旋结构域和进化保守结构域[4],这些结构域是Beclin1的主要功能位点。　　Beclin1既可以与Bcl-2、Bcl-xl结合调控凋亡，又与PI3KC3形成复合物在自噬过程中发挥关键作用，是凋亡与自噬途径相互交流和协调的重要蛋白质[5

4、].　　在自噬体的形成过程中，Beclin1可以介导自噬相关蛋白定位于吞噬泡，是整个过程必不可少的分子。Beclin1依赖于Beclin1-PI3KC3复合体参与自噬体的形成，该复合体中同时还包括Atg14.在自噬形成的初始也是最关键的阶段，Atg(自噬相关蛋白)和Beclin1之间的交互作用可以诱导自噬体双层膜结构的形成[6];随后由复合体募集而来的Atg12-Atg5与Atg16L多聚体及LC3在帮助吞噬泡的双层膜延展为环状结构的过程中发挥作用。其中LC3可以一直存在于自噬体中，作为自噬体形成的标志。Beclin1在自噬体的成熟过程中也扮演着重要角色。通过与UVRAG和Rubicon相结合

5、，共同调节自噬体的成熟。　　2.2PI3K/AKT/mTOR通路哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)是一种蛋白激酶，是PI3K家族的成员，在细胞自噬的发生过程中起着守门员的作用。在生理条件下，PI3K活化，PI3K磷酸化激活AKT使其磷酸化，抑制结节硬化复合物(tu-beroussclerosisplex1/2,TSC1/2)活化，TSC1/2失活后激活Ras蛋白脑组织同源类似物(Rashomologen-richedinbrain,Rheb),随之激活了mTOR,后者可以通过抑制Atg1的表达来阻止Atg1-Atg13复合体的形成，从而从源

6、头上抑制细胞发生自噬。当细胞遇到不利情况时，如缺血、缺氧等因素可以直接激活腺甘酸活化的蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase,AMPK),后者能够抑制mTOR复合物1(mTORC1)的活性和直接磷酸化ULK1进而诱导自噬[7].　　2.3低氧诱导因子1α(hypoxia-induciblefactor1α，HIF-1α)低氧诱导因子1是人体内一种受控于细胞氧浓度变化的重要调节因子，它是由一个组成型表达的HIF-1β亚基和一个可诱导表达的HIF-1α亚基构成，在脑缺血期间响应于低氧激活的关键转录因子[8].低氧和缺

7、氧都可以激活细胞的自噬过程，但二者的分子机制有所不同，可以分别通过HIF依赖途径和非HIF依赖途径完成[9-10].在低氧(氧浓度<3%)条件下，HIF-1α诱导自噬是通过HIF依赖的途径。HIF-1α激活BNIP3转录，BNIP3具有一个Bcl-2的同源结构域3(BH3),是Bcl-2家族的亚家族，也是HIF-1α的重要靶基因[11].BNIP3可以和B