试析低密度脂蛋白、脂蛋白(a)和冠心病

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1、试析低密度脂蛋白、脂蛋白(a)和冠心病　　近年来已有大量临床探究及5项著名的大规模冠心病(CHD)一级或二级预防试验(4S，an［1］以为高TG而apoB正常者(表示sLDL颗粒不增加)，CHD危险不增加；高apoB而TG正常或增高者，CHD危险性高。横向和纵向探究都支持LDL颗粒数是比LDL-C(或TC)更好的CHD危险指标。Sniderman［1］根据魁北克心脏探究，指出高apoB是最重要的CHD危险因素，有人甚至主张以apoB代替LDL-C和TG作为第一线的CHD危险的筛选指标［7］。　　选择代表LDL的指标的意见代

2、表LDL水平的指标主要是LDL-C和apoB，apoB反映LDL的颗粒数，而LDL-C指LDL所携带的胆固醇量，可以反映胆固醇代谢状态。以为在没有sLDL临床实用的测定方法以前，LDL-C和apoB同时测定结合TG水平有助于估计LDL亚组分的类型。国外有人主张首先测apoB是由于apoB测定方法简单，有同一的国际标准，且不一定要求用空腹血，而LDL-C数据多由Friedem-LDL)，这种LDL还保存LDL受体的识别能力，但氧化程度高的LDL及Cu氧化的LDL则不被LDL受体所接受。进一步氧化的LDL可依次被巨噬细胞的下列

3、受体所识别［9］：Fc受体亚类(FcrRⅡ-B2），清道夫受体B类(CD36及SRB1)及清道夫受体A类(SRAⅠ及SRAⅡ)。oxLDL和其抗体的复合物由Fc受体清除，oxLDL的聚合物则能被巨噬细胞所吞噬。　　oxLDL的致As功能机制［9，10，12］　　内膜下产生的mm-LDL能诱导内皮细胞表达单核细胞粘附因子，单核细胞分泌化学趋化蛋白(MCP-1)及巨噬细胞群落刺激因子(M-CSF)，使单核细胞粘附于内皮，进而移至内膜下，M-CSF使它分化成组织巨噬细胞，后者在活性氧的参和下进一步使mm-LDL氧化成oxLDL。

4、巨噬细胞的清道夫受体可以大量摄取oxLDL而不受细胞内胆固醇含量的调控，从而导致胆固醇积聚而逐渐形成泡沫细胞。巨噬细胞分泌的生长因子和白细胞介素(IL-1b)能刺激平滑肌细胞增生。oxLDL还有细胞毒性，可以抑制内皮舒张因子(EDRF)，引起内皮功能障碍。现在以为一氧化氮(NO)即内皮细胞合成的舒张因子，是维持冠状动脉舒张的关键物质，它能抑制LDL氧化，但oxLDL能直接或间接使NO灭活［13］，从而加速LDL氧化。mm-LDL还能促使血小板集聚和内皮细胞合成纤溶酶元激活抑制物(PAI-1)，对凝血系统产生不良影响。　　o

5、xLDL测定方法　　根据LDL氧化修饰后物理、化学性质的改变而设计，详见Devarej的综述［10］。例如测定多烯酸产生的共轭双烯(234nm吸光度增加)，测定LDL硫代巴比妥酸反应物质代表天生的过氧化脂质，利用oxLDL有负电荷增加的特征而测电泳相对移动度，测定胆固醇氧化产物(气相和高效液相色谱)，测定内源性抗氧化剂的减少，SOS聚丙烯酰胺凝胶电泳鉴定apoB裂解，测定oxLDL自身抗体，测oxLDL生物学特性等很多方法。这些方法都有一定局限性，都只能从某个侧面检测oxLDL的存在。　　现在以为血循环中oxLDL易于被清

6、除，其浓度极低，自然状态下氧化修饰的程度大概比较稍微，目前尚无足够特异和灵敏的测定方法。文献中比较公道的方法是监视共轭双烯，探测LDL的氧化易感性［14］，新近也有测定LDL中基线共轭双烯的报道［15］，也有测定oxLDL的自家抗体的。　　Lp(a)的致As功能　　Lp(a)的生理功能未明，正凡人Lp(a)水平极低或近于零者也不出现病态。有很多病理学及实验探究资料支持Lp(a)和As发生有关的学说［16，17］，其依据是：(1)竞争性抑制纤溶酶原激活，干扰纤溶酶原和纤维蛋白、细胞外基质、内皮细胞、单核细胞及血小板结合，从而

7、延缓血块溶解，延缓血管壁损伤的修复，加速As进程。apo(a)转基因小鼠体内实验也证实有血块溶解的抑制。(2)apo(a)可以和LDL相互功能形成聚合物，其机制可能是apo(a)分子KringleⅣ区域和apoB的脯氨酸残基结合，因此延长在内膜下的存留时间，增加氧化修饰机会，终于被巨噬细胞摄取，促进泡沫细胞形成。国内外文献中均有apo(a)存在于As病灶中的报道［18］。(3)Lp(a)能激活转化生长因子(TGFβ)，刺激平滑肌细胞增生并进步其活力，而LDL则否。(4)Lp(a)在内膜下易于和细胞外基质(蛋白聚糖，纤维连结

8、蛋白)结合。由于Lp(a)的apoB部分更易和蛋白聚糖结合，游离的apo(a)部分能诱捕更多的富含胆固醇的颗粒，使巨噬细胞大量摄取经受体介导的LDL和Lp(a)。　　P对Lp(a)临床意义的熟悉以往不少文献指出Lp(a)水平增高是CHD的独立危险因素，但现在有人提出高Lp(a)只有在高LDL同存在时才有