低密度脂蛋白、脂蛋白(a)与冠心病

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1、低密度脂蛋白、脂蛋白(a)与冠心病近年来已有大量临床研究及5项著名的大规模冠心病(CHD)一级或二级预防试验(4S，CP-1)及巨噬细胞群落刺激因子(M-CSF)，使单核细胞粘附于内皮，进而移至内膜下，M-CSF使它分化成组织巨噬细胞，后者在活性氧的参与下进一步使mm-LDL氧化成oxLDL。巨噬细胞的清道夫受体可以大量摄取oxLDL而不受细胞内胆固醇含量的调控，从而导致胆固醇积聚而逐渐形成泡沫细胞。巨噬细胞分泌的生长因子和白细胞介素(IL-1b)能刺激平滑肌细胞增生。oxLDL还有细胞毒性，可以抑制内皮舒张因

2、子(EDRF)，引起内皮功能障碍。现在认为一氧化氮(NO)即内皮细胞合成的舒张因子，是维持冠状动脉舒张的关键物质，它能抑制LDL氧化，但oxLDL能直接或间接使NO灭活［13］，从而加速LDL氧化。mm-LDL还能促使血小板集聚和内皮细胞合成纤溶酶元激活抑制物(PAI-1)，对凝血系统产生不良影响。　　oxLDL测定方法　　根据LDL氧化修饰后物理、化学性质的改变而设计，详见Devarej的综述［10］。例如测定多烯酸产生的共轭双烯(234nm吸光度增加)，测定LDL硫代巴比妥酸反应物质代表生成的过氧化脂质，利

3、用oxLDL有负电荷增加的特点而测电泳相对移动度，测定胆固醇氧化产物(气相与高效液相色谱)，测定内源性抗氧化剂的减少，SOS聚丙烯酰胺凝胶电泳鉴定apoB裂解，测定oxLDL自身抗体，测oxLDL生物学特性等许多方法。这些方法都有一定局限性，都只能从某个侧面检测oxLDL的存在。　　现在认为血循环中oxLDL易于被清除，其浓度极低，自然状态下氧化修饰的程度大概比较轻微，目前尚无足够特异与灵敏的测定方法。文献中比较合理的方法是监视共轭双烯，探测LDL的氧化易感性［14］，新近也有测定LDL中基线共轭双烯的报道［1

4、5］，也有测定oxLDL的自家抗体的。　　Lp(a)的致As作用　　Lp(a)的生理功能未明，正常人Lp(a)水平极低或近于零者也不出现病态。有许多病理学及实验研究资料支持Lp(a)与As发生有关的学说［16，17］，其依据是：(1)竞争性抑制纤溶酶原激活，干扰纤溶酶原与纤维蛋白、细胞外基质、内皮细胞、单核细胞及血小板结合，从而延缓血块溶解，延缓血管壁损伤的修复，加速As进程。apo(a)转基因小鼠体内实验也证明有血块溶解的抑制。(2)apo(a)可以与LDL相互作用形成聚合物，其机制可能是apo(a)分子Kr

5、ingleⅣ区域与apoB的脯氨酸残基结合，因此延长在内膜下的存留时间，增加氧化修饰机会，终于被巨噬细胞摄取，促进泡沫细胞形成。国内外文献中均有apo(a)存在于As病灶中的报道［18］。(3)Lp(a)能激活转化生长因子(TGFβ)，刺激平滑肌细胞增生并提高其活力，而LDL则否。(4)Lp(a)在内膜下易于与细胞外基质(蛋白聚糖，纤维连结蛋白)结合。因为Lp(a)的apoB部分更易与蛋白聚糖结合，游离的apo(a)部分能诱捕更多的富含胆固醇的颗粒，使巨噬细胞大量摄取经受体介导的LDL和Lp(a)。　　P对Lp

6、(a)临床意义的认识以往不少文献指出Lp(a)水平增高是CHD的独立危险因素，但现在有人提出高Lp(a)只有在高LDL同存在时才有危险的观点。(1)有的研究发人深思，指出Lp(a)升高与CHD的关系并非都有一致的结果，在一份病例/对照研究中，低水平LDL-C组Lp(a)50mg/L者与＞300mg/L者比较，CHD出现的概率比(OddsRatio,OR)仅仅增至1.7，但高水平LDL-C组相应的OR增至6.0。这一结果也许可以部分解释各家研究结论不一致的现象。有人计算了CHD患者LDL-C自3.4至8.2mmo

7、l/L，Lp(a)≤100mg/L与≥300mg/L者比较，OR从1.0升至16.6，可见Lp(a)升高伴以高LDL-C者才显示致病性。这可以解释为什么在前瞻性研究中，低TC时CHD与Lp(a)水平没有联系。但不能解释另两份报告中虽有高TC，但Lp(a)与CHD无(或弱)联系。(2)在家族性高胆固醇血症的治疗研究中，在治疗2.5年前后以冠状动脉造影观察As病变。在未治的病人，Lp(a)水平与病变迅速进展呈强相关。①降脂治疗后LDL下降不明显者(＜10%)，Lp(a)水平与病变进展相关明显(r=0.45,P＜0.

8、01),强化治疗使LDL-C下降明显者，Lp(a)水平不再与病变相关(r=0.05)。高Lp(a)患者有LDL-C持续升高者，CHD临床事件发生率是40%，降LDL-C而未使Lp(a)降低者，冠心病事件发生只有10%(P＜0.05)。②单独强化治疗组(辛伐它汀加消胆宁)与强化降脂加用血浆净化疗法(LDL-apheresis)组比较，前者只降LDL-C，后者同时降低LDL-C与Lp(a)