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EGFR及多药耐药相关蛋白在胃食管连接部腺癌中的表达及意义吴金凤1,2秦密密1韩影影1李红1曹璋1【摘要】目的探讨表皮生长因子受体及耐药表型肺耐药相关蛋白在H食管连接部腺癌组织屮的表达及意义。方法采用免疫组化法检测147例胃食管连接部腺癌组织屮EGFR和LRP、GST-π、MDR-1、TopoII的表达情况,分析其与H食管连接部腺癌临床病理参数的关系。结果①H食管连接部腺癌组织屮EGFR、LRP、GST-π、MDR-1和TopoII表达的阳性率分别为39.5%(58/147)、89.1%(131/147)、65.98%(97/147)、56.5%(83/147)和92.5%(136/147);②LRP表达与肿瘤直径和病理分级相关(P<0.05)；GST-π与病理分级和淋巴结转移相关(P<0.05)oTopoII与病理分级相关；EGFR与淋巴结转移相关(P<0.05)；EGFR表达与GST-π、MDR-1表达呈正相关。结论胃食管连接部腺癌组织屮EGFR、LRP、GST-π、MDR-1和TopoII的表达对于判断胃食管连接部腺癌的预后以及有效的个性化治疗具有重要意义。针对EGFR的靶向治疗对化疗耐药、EGFR阳性患者有较好疗效。【关键词】表皮生长因子受体；胃食管连接部腺癌；多药耐药ExpressionofEGFRandMultidrugResistance-associatedProteinsinAdenocarcinomaofEsophagogastricJunctionWuJinfengl,2,QinMimil,HanYingyingl,LiHongl,CaoZhangl.l.DepartmentofPathology,BinzhouMedicalCollege,Binzhou256603,China；2.DepartmentofGynaecologyandObstetrics,BoxingCountyHospitalofTraditionalChineseMedicine,Boxing256500China【Abstract】ObjectiveToinvestigatetheexpressionsofEGFRandtumorsmultidrugresistancerelatedproteins(LRP,GST-π,MDR-1,TopoII)inadenocarcinomaofesophagogastricjunction(AEJ)toexploretheirfunctionandcorrelationintheoccurrenceanddevelopmentofMDRinAEJ.MethodsWeusedtheimunohistochemistrymethodtodetecttheexpressionsofEGFRandmultidrugresistance relatedproteins,analyzetheirrelationshipswithclinicaldatain147specmiensofAEJ.ResultsEGFRandmultidrugresistancerelatedproteins(LRP,GST-π'MDR-1,TopoII)expressionwasdetectedin58(39.5%/),131(89.1%),97(65.98%),83(56.5%),136(92.5%)outof147adenocarcinomasofesophagogastricjunction,respectively.Statistically,theexpressionoftheEGFRproteinwerenotassociatedwithclinicalandpathologicalparameters,includingsex,tumorstage,tumorsizeandtumordifferentiation(P>0.05).TheexpressionoftheEGFRproteinwasassociatedwithlymphnodemetastasis(P<O.O5).Inaddition,asignificantassociationwasobservedbetweenEGFRandtheexpressionofGST-πandMDR-1inAEJP<0.05)).ConclusionsEGFRandmultidrugresistancerelatedproteinsmayplayanimportantroleincarcinogenesisandprogressionofAEJ,whichmayprovideanewtargetoftherapy.【Keywords］EGFR;adenocarcinomaofesophagogastricjunction;multidrugresistance刖g胃食管连接部腺癌具有特殊的病理学特点及生物学行为，苏治疗方式包括手术治疗、放疗、化疗等方法，其5年存活率较低［1,2］。近年来，分子靶向治疗成为肿瘤治疗的新热点。表皮生长因子受体基作为一种原癌基因，与肿瘤的发生、发展和预后关系密切，在很多肿瘤中均高表达，是当前肿瘤防治的新靶点。但胃癌多药耐药是导致临床化疗失败仍然是大多数患者治疗上的一个主要问题。胃癌耐药的主要形式为多重多药耐药，其耐药涉及多药耐药基因、肺耐药相关蛋白LRP、谷胱甘肽S-转移酶π、DNA拓扑异构酶II等基因，是肿瘤发生多要耐药的物质基础。我们观察了147例胃食管连接部腺癌患者癌组织中EGFR和LRP、GST-π、MDR-1、TopoII表达，并探讨在胃食管连接部腺癌组织中的表达间的关系及其与临床病理特征及预后的相关性，旨在对胃食管连接部腺癌术后靶向治疗提供理论参考依据。材料和方法1.临床资料 收集2012年1月〜2014年10月期间在滨州医学院附属医院手术切除后的胃食管连接部腺癌手术组织标本147例，具有完整临床、病理及随访资料。其中男133例，女14例，年龄为40〜79岁，中位年龄56岁；所有患者术前均未接受化疗及其针对肿瘤的治疗。所冇标本均经10%福尔马林溶液固定，常规石蜡包埋。HE染色后经两位病理医师按照2010年版WHO胃肠道肿瘤临床病理学分类及分期标准进行病理分期（TNM分期）及组织学类型确认。1.材料与试验设备鼠抗人EGFR、LRP、GST-π、MDR-1和TopoII单克隆抗体、MaxVisionTM免疫组化试剂盒均购自福州迈新生物科技有限公司。将石蜡标本制成4um连续切片，染色程序严格按程序试剂盒说明书进行。2.结果判定以出现棕黄色颗粒为阳性标志，EGFR、LRP、GST-π阳性表达在胞浆，TopoII阳性表达在细胞核，阳性细胞数>10%为阳性。3.统计学处理采用SPSS13.0统计软件进行分析。EGFR、LRP、GST-π、MDR-1、TopoII的表达与肿瘤分化程度、淋巴结转移情况、病理分期、性别分布及肿瘤人小等临床病理指标的关系采用χ2检验，用Pearson相关分析法分析EGFR表达与LRP、GST-π、MDR-1、TopoII表达之间的相关性。P<0.05表示差异有统计学意义。结果1.EGFR、LRP、GST-π、MDR-1、TopoII在胃食管连接部腺癌中的表达EGFR阳性58例，阳性率39.5%;LRP阳性131例,阳性率89.1%;GST-π阳性97例，阳性率65.98%；MDR-1阳性83例，阳性率66%；TopoII阳性136例，阳性率92.5%;EGFR阳性表达与淋巴结转移相关（P<0.05）;LRP阳性表达与肿瘤直径和病理分级相关（P<0.05）。GST-π阳性表达与病理分级和淋巴结转移相关（P<0.05）oTopoII阳性表达与病理分级冇关（P<0.05）o见表1。2.EGFR与LRP、GST-π、MDR-1、TopoII表达的相关性EGFR与GST-π、MDR-1呈正相关,r值分别为0.3和0.67(P<0.05)。见表2。 讨论多药耐药性(multidrugdrugresistance,MDR)是指肿瘤细胞不仅对一种抗肿瘤药物产生耐药，而且可对结构和作用机制不同的其他抗肿瘤药物产生交叉耐药，近年来，分子靶向治疗成为肿瘤治疗的新热点。也是克服多药耐药新的治疗方法。临床上联合检测多个MDR指标，更能客观地反映肿瘤对化疗药物的耐药情况，并有助于化疗方案的选择及预后的判断［3】。近年来已发现多种耐药相关基因及蛋白，研究较多的是多药耐药基因(MDR-1)、月市耐药蛋白(lungresistanceprotein,LRP、DNA拓扑异构酶ll(ToPoll)和谷胱苷肽S转移酶(GST-π)。EGFR是erbB家族的一员，在许多上皮性肿瘤中，EGFR可以被异常激活。配体与受体结合后激活下游一系列信号传导通路，调节细胞增殖、凋亡及血管生成等过程。肿瘤中存在EGFR高表达或异常表达，其与肿瘤的发生、发展及多药耐药有关系［4］。EGFR信号传导通路的研究为肿瘤的诊断和治疗提供了新的思路。本研宄中，EGFR在胃食管连接部腺癌阳性表达率为39.5%，其阳性的表达与淋巴结转移显著相关(P<O.05),有显著的统计学意义，提示EGFR高表达的患者发生肿瘤的淋巴结转移的潜能大。在与胃癌预后的单因素及多因素分析中，EGFR均作为独立因素在列。化疗耐药是多种肿瘤化疗失败的原因，LRP、GST-π、MDR-1、TopoII可通过不同的机制参与肿瘤的耐药［5〜9］。LRP是一种非糖蛋白，与MDR-1的作用机制不同，主要通过核靶点屏障机制引起MDR［11-13］。GST-π在肿瘤组织中通过降解药物，减弱化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用，从而造成癌细胞耐药［14］。P-gp是一种多药耐药基因编码的跨膜糖蛋白，苏导致耐药的机制是可将肿瘤细胞内的化疗药物泵出细胞外。TopoII是一种核酶，参与基因重组、转录和DNA修复等，是多种化疗药物如喜树碱、柔红霉素、阿霉素等的重要靶点，与多种肿瘤的多药耐药关系密切［10］免疫组化对147例胃食管连接部腺癌进行检测EGFR、LRP、GST-π、MDR-l、TopoII这些基因的表达,EGFR阳性58例，阳性率39.5%;LRP阳性的131例，阳性率89.1%;GST-π阳性的97例，阳性率65.98%;、MDR-1阳性83例，阳性率66%;TopoII阳性的136例，阳性率92.5%。研究表明，在胃食管连接部腺 癌中存在原发的多个耐药基因的共同表达现象，这些因素之间可以相互影响，共同作用，造成胃食管连接部腺癌对多种抗肿瘤药物的交叉耐药，冋吋亦为耐药逆转剂的研究提出新的课题。因此，尽管以上四种耐药基因蛋白在胃食管连接部腺癌组织中存在程度不等的阳性表达率，但由于特异性差，尚不能分别成为评判化疗的单独指标.只有通过在胃食管连接部腺癌组织中进行多基因的联合检测，才能更客观全面的筛选对不同耐药机制的高效低毒药物，这冇助于指导个体化化疗方案的确定和前瞻性地优化化疗药物.我们期望对胃食管连接部腺癌多药耐药与患者预后作深入的探讨，这将对进-步阐明肿瘤多药耐药机制，设计合理的药物逆转策略，减少化疗盲0性：提高疗效预见性，改善患者预后具有重要的临床价值。参考文献［1】张祥宏.食管胃交界腺癌一一个值得病理学家关注的问题［」］.中华病理学杂志，2007,36(6)：363-365.［2】徐宇，朱蕙燕，龙子雯，等.食管胃结合部腺癌的预后分析［」］.中国癌症杂志，2010,20(6)：446-451.［3］陈慧玲.肿瘤多药耐药的研究进展［」］.临床肿瘤学杂志，2008,13(5):475-477.［4］MoghalN，SternbergPW.MultiplepositiveandnegativeregulatorsofsignalingbytheEGF-receptor.CurrOpinCellBiOl.1999;11(2)：190-6.［5】喻龙珊，张开光.MDR1在胃癌中的研究进展［j］.国际消化病杂志，2012，32(6):363-365.［6］董丽娟，李红影.大肠癌组织中P-gP、GST-π、bcl-2的表达变化及意义[J].山东医药，2010，50(6):105.[7】ZhangKG,QinCY,WangHQ，etal.TheeffectofTRAILontheexpressionofmultidrugresistantgenesMDR1，LRPandGST-πindrug-resistantgastriccancercellSGC7901/VCR[J].Hepatogastroenterology,2012,59(120):2672-2676.[8]CampaD，SainzJ，PardiniB，etal.Acomprehensiveinvestigationoncommon 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