痛风免疫遗传学机制研究进展

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1、痛风免疫遗传学机制研究进展痛风患病率逐年上升并呈年轻化趋势，引起医学各界研究团队关注。痛风受到遗传和环境因素的共同影响，而免疫调节系统在痛风发病机制中发挥着重要的作用。文章主要综述免疫系统相关基因与痛风的研究现状：尿酸钠结晶被Toll样受体(TLRs)识别激活核转录因子通路介导炎症反应，但TLR2几个多态性位点与痛风关联不大，TLR4的多态性位点与关节炎症的关联受多方面因素影响;白细胞介素家族在痛风免疫调节中起重要的作用;其他免疫相关基因如NLRP3、BCAS3、KQ1炎性体与痛风危险因素的关联，通过对痛风的免疫遗传

2、学机制研究以促进人们对痛风发病机理的了解。痛风(gout)是嘌呤代谢异常或高尿血酸沉积所引起的一组常见的综合征，也是最为常见的一种炎症性关节疾病。其临床特征为关节炎、泌尿结石、尿酸盐肾病以及痛风石等，严重者可出现残疾和肾功能不全，剧烈的刺痛感给患者的身心带来沉重的负担[1]。近几年，随着痛风患病率的居高不下和患者的日渐年轻化，各国研究学者加快探索痛风的发病机制及有效的治疗方案，并取得了显著的成果。越来越多的证据表明，痛风的发生及病情的发展程度受到环境因素和遗传因素的共同作用。痛风的遗传模式异常复杂，由一系列主效和微效

3、基因相互作用进而调控疾病的发生和病情的发展，但具体机制尚不明确[2]。随着基因分子生物学与免疫学的发展，机体内炎症、免疫反应(尤其是天然免疫)与痛风有着紧密的关联，炎性细胞因子、抗原、免疫球蛋白和各类受体等已成为痛风发病机制的关键因子[3-4]。本文就痛风最新的免疫遗传学研究进展进行综述，以促进人们对痛风发病机理的理解。1Toll样受体(TLRs)家族TLRs是参与非特异性免疫的一类非常重要的蛋白质分子家族，也是机体非特异性免疫与特异性免疫相互连接的桥梁。当外界细菌或病毒等微生物突破机体的物理屏障进入体内时，TLRs

4、可以识别它们并通过调控多种通路激发机体免疫应答，在炎症因子产生、信号传递及固有免疫过程中发挥重要作用[5]。随着研究的深入，有人发现尿酸钠可作为一种“危险信号”直接或间接被TLRs识别，最终激活核转录因子-кB(NF-кB)，介导痛风性炎症反应[6]。Liu-Bryan等[7]通过TLR2、TLR4和MyD88基因敲除的痛风小鼠实验观察到，尿酸钠结晶可作用于软骨细胞，通过TLR-2-MyD88信号转导途径，激活NF-κB，促进一氧化氮(NO)的产生，而NO则通过促进软骨细胞的溶解和钙化产生痛风性关节炎症反应。有研究表

5、明，TLR2基因多态性位点Aln753Gln与过敏性疾病患者体内免疫球蛋白E的增加显著相关，除此之外，此位点还可能是白癜风、感染性心内膜炎和皮肤过敏的易感因素[4]。尽管TLR2Aln753Gln可能在多个免疫反应过程中起着重要作用，然而，多个研究却表明其与痛风的发生并没有显著的关联性，也没有发现TLR2其他几个多态性位点如Arg677Trp、rs5743708以及rs4696480与痛风有关联[4，8-9]。Qing等[10]通过病例对照探究TLR4rs2149356与痛风的关联性，结果表明，该位点TT基因型是痛风

6、的易感因素。荷兰学者Radstake等[11-12]的研究显示，TLR4基因多态性位点Asp299Gly可降低荷兰人群风湿性关节炎的易感性，但是，中国学者却表示TLR4基因Asp299Gly，Thr399Ile与汉族人群的原发性痛风性关节炎没有明显的关系。地域、饮食习惯和物种的差异性可能是研究结论不一致的主要原因，确切的结论有待进一步验证，TLRs家族其他成员与痛风的联系也有待进一步去探索。2白细胞介素(IL)IL是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类炎性细胞因子，在信息传递、免疫调节和炎症反应中起着重要作用，目前至

7、少发现了38种IL。IL-1是一类主要由单核巨噬细胞产生的促炎性细胞因子，参与细胞增殖、分化和凋亡等多种生物学过程[13]。多项研究成果证实，IL-1作为痛风的一个重要炎性介质，介导炎症反应的发生，对急性和慢性痛风性关节炎起着重要作用[14]。IL-1β在急性痛风性关节炎患者的血清及关节液内的含量明显比正常人高，并与血清尿酸、关节液尿酸水平相关[15]。一篇荟萃分析文章显示，IL-1多态性位点rs1143623等位基因G可能是类风湿关节炎的保护因素。此外，中国沿海地区汉族男性人群IL-1β基因启动子区多态性-31C/

8、T与-511C/T与痛风的易感性没有显著关联[16-17]。Lo等[18]在中国台湾人群中通过病例对照研究IL-1Ra多态性与痛风的关联，发现2组之间在基因型和等位基因频率并没有显著性差异，由此推测IL-1Ra基因多态性位点并不能作为台湾人群痛风易感性的遗传标记。此外，中国沿海地区汉族男性人群IL-1β基因启动子区多态性-31C/T与-511C