蛋白酶激活受体

《蛋白酶激活受体》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、蛋白酶激活受体【关键词】蛋白酶激活受体蛋白酶激活受体（proteaseactivatedreceptors，PARs）属于G-蛋白耦联受体家族，共有四个亚型——PAR-1、PAR-2、PAR-3和PAR-4，具有独特的激活形式，其中PAR-1、PAR-3和PAR-4是凝血酶受体，而PAR-2是胰蛋白酶的细胞表面受体。PAR-2在许多的细胞表面表达并在激活后发挥多种作用，大量的研究显示PAR-2的激活导致了血管的舒张［1］、血管渗透性的增加［2］、水肿、组织完整性的破坏和低血压［3］等特征性的炎症反应表现，同时值得注意的

2、是，PAR-2在炎症时起保护或者损害作用主要依靠疾病的状态和被激活的细胞类型［4］。1PAR-2的结构和活化1.1PAR-2的结构PAR-2基因于1994年首先在小鼠中克隆出来,1995年人PAR-2基因克隆成功［5］，人PAR-2基因位于5q13，小鼠PAR-2基因位于13D2。人和鼠的PAR-2基因均包括2个外显子和1个内含子，内含子为14kb，将2个外显子分开。PAR-2含有7个跨膜螺旋，氨基端位于细胞外，羧基端位于细胞内，C-末端与受体脱敏和信号转导有关，N-末端有相应受体的蛋白酶裂解位点。1.2PAR-2的活

3、化PAR-2的活化依赖胰蛋白酶和胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶。已经证实，能够活化PAR-2的蛋白酶有胰蛋白酶、类胰蛋白酶、膜型丝氨酸蛋白酶-1、人气道胰蛋白酶样蛋白酶、角质层胰蛋白酶样酶、活化的凝血因子Ⅶa和Ⅹa等。新近研究还发现人白细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和中性粒细胞源丝氨酸蛋白酶-3也能够活化PAR-2。胰蛋白酶等自Arg36和Ser37之间切下PAR-2的N-末端氨基酸残基，暴露出SLIGKV（人）或SLIGRL（鼠）配体即系锁配体，这个系锁配体和细胞外的受体分子相互作用，因此，PAR-2作为受体而它的配体是自身的

4、一部分。其系锁配体能够与PAR-2的第二个细胞外回型结构（extracellularloop-2）结合［6，7］，从而激活受体。2PAR-2在炎性疾病中的作用2．1PAR-2在胰腺炎中的作用PAR一2在胰腺腺泡细胞、导管和血管上皮细胞都有表达，急性胰腺炎是一个比较特殊的情况，有大量胰蛋白酶的释放并在全身循环系统和胰腺局部激活PAR-2，PAR-2的激活在急性胰腺炎中有着正反两方面的作用。一方面，在胰腺腺泡细胞和导管细胞PAR-2的激活发挥了保护作用。PAR-2的激活在胰腺局部发挥了防御作用，胰蛋白酶在胰腺间质细胞基底外

5、侧膜激活了PAR-2，保护了腺细胞和导管细胞，阻止了细胞损伤，PAR-2可能通过促使细胞存活或阻止细胞死亡的途径保护腺泡细胞，对导管细胞的保护作用可能是因为刺激了管腔Cl-1/HCO3-1的交换，导管内HCO3-1的浓度增加保护了胰腺和胰腺导管［8］。在用蛙皮素诱导的鼠急性胰腺炎模型实验中，PAR-2基因敲除的鼠比野生型的胰腺炎程度严重，在胰腺水肿的程度，胰腺腺细胞的空泡化，腺细胞的损伤、坏死和胰腺内的炎症等方面PAR-2基因敲除的鼠都表现得更为严重，而在野生型的鼠注射了PAR-2激动剂后胰腺的水肿，腺细胞的坏死和胰腺

6、的炎症程度都明显降低，说明PAR-2在急性胰腺炎时通过降低腺细胞损伤和胰腺的炎症发挥了保护作用，PAR-2的激活降低了胰腺炎的严重程度［9，10］；一旦，PAR-2的保护作用被过度分泌的胰蛋白酶和积聚的炎症因子压倒，则胰腺炎就发生了。随着病情的发展，在全身免疫细胞和上皮细胞的PAR-2被激活后就诱发了急性胰腺炎的全身并发症,同时PAR-2的激活又导致了血压的急剧下降和相应的血流动力学改变，而这又恶化了急性胰腺炎时的全身并发症，PAR-2的激活引起Ca2+的内流增加，而细胞内持续高浓度的Ca2+可以导致细胞损伤和死亡，在

7、上皮细胞PAR-2激活的钙离子信号通道不会脱敏。2．2PAR-2在炎症性和伤害性疼痛中的作用PAR-2广泛表达于脑组织（如海马、脑皮质、丘脑）及外周神经（如肌肠神经元、感觉神经元），神经系统PAR-2的活化与神经原性炎症、疼痛和痛觉过敏有关。实验证明在鼠和人类的外周神经上都存在PAR-2，并用PAR-2激动剂后可使感觉传入神经致敏，PAR-2通过一定的离子通道信号，促使初级神经元释放神经肽、P物质、降钙素基因相关肽、前列腺素E2和炎症因子等，调节了感觉神经的痛觉过敏，在炎症时介导了痛觉的传入，这种作用在内脏和躯体神经都

8、有表现［10］。小剂量的PAR-2激动剂可以增加鼠爪对热感觉和机械痛觉的敏感度。研究还表明,PAR-2缺陷鼠与野生型对照鼠相比,前者的外科创伤后炎症发生较迟,说明PAR-2参与创伤性炎症的发生过程。PAR-2在感觉传入神经可以动员钙离子内流增加，调节了长期持续的痛觉增敏，在肠炎和Crohns病时，炎症导致了感觉传入神经上的PAR-