成骨细胞调控对骨折愈合的影响

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1、成骨细胞调控对骨折愈合的影响【关键词】骨形成骨形成是一个复杂现象，是指间充质成骨细胞（osteoblast，OB）祖细胞通过募集和复制，进一步分化为前成骨细胞及成熟成骨细胞，最终导致细胞外基质的积聚和矿化的过程。目前，促进骨折愈合的研究已经深入到分子基因领域，发现体循环中有多种激素、局部因子和一些致病候选基因可能影响骨的代谢和重建过程。为了进一步了解成骨细胞调控对骨折愈合的影响，现将资料综述如下。1调控成骨细胞来源的活性因子1.1骨形态发生蛋白（bonemorphogeicprotEin，BMP）成骨细胞由多能的骨髓基质的间质干细胞（mesenchymalstemcells

2、，MSCS）在体内各种调控因素的作用下分化而来，其中主要调控因素有BMP-2。BMPs与骨形态发生蛋白受体（bonemorphogeicprotEInsreceptor，BMPR）结合，通过Smads蛋白传递分化信号，促进MSCs向OB分化［1］。BMPs相关受体有Ⅰ型和Ⅱ型两种，在信号转导过程中，BMPs首先与Ⅱ型受体结合，此后Ⅱ型受体磷酸化Ⅰ型受体的GS区，后者进一步磷酸化Smads蛋白，Smads蛋白进入核内与相关转录因子相互作用从而影响成骨相关基因的转录［1，2］。Haaijman等［3］和Mcpherson等［4］的研究表明，在胚胎早期软骨雏形形成过程中，BMPR

3、-IB的表达增加，随后在软骨膜内成骨时表达迅速下降，而此时BMPR-IA表达增加，提示BMPR-IB在软骨雏形形成过程中发挥重要作用，BMPR-IA则主要参与骨的进一步生长发育；SuzaRNA的表达，从而间接刺激骨形成。BMPs是促进OB分化极其有效的细胞因子，它们通过Smads信号途径诱导Runx2的表达，并可通过调节Runx2/Osx和其他转录因子来影响OB的分化。虽然目前关于BMPs信号系统调控OB分化的分子机制研究已经取得较大进展，但至今仍有许多问题值得进一步探讨，目前尚不清楚BMPs在体内诱导Runx2表达的分子机制、Ⅰ型受体与不同Smads间发生特异性结合的基础

4、以及因子如何相互作用等。1.2转化生长因子-β（transforminggroatrix，ECM），促使成骨细胞表达Ⅰ、Ⅱ型胶原、骨桥蛋白、骨连蛋白和纤连蛋白等ECM组分；并且，TGF-β还涉及类成骨细胞向ECM的趋化及后者对靶细胞的识别。在对脊椎动物、蠕虫和蝇类等物种的平行研究中，学者们指出TGF-β家族中存在着一个相对保守的信号转导途径［6］。这条途径可由胞外信号分子通过诱导细胞膜上两种具有丝氨酸（serine，Ser）/苏氨酸（threonine，Thr）激酶活性的受体相互作用而产生，并引起细胞内特异基因表达和蛋白合成，从而导致成骨细胞增殖、分化等。Ser/Thr受体

5、属于跨膜受体，是由Ⅰ型和Ⅱ型两种组成。当配体与细胞表面结合时，可诱导Ⅰ型受体与Ⅱ型受体结合并发生磷酸化作用，即Ⅱ型受体磷酸化Ⅰ型受体，从而激活Ⅰ型受体激酶区，激活的Ⅰ型受体便将信号转导到胞内介质Smads蛋白，并引起一连串的信号反应［7］。曾敬等将SD雄性乳鼠颅骨体外培养的成骨细胞移植到骨质疏松模型的骨折部位，用原位杂交及免疫组化检测骨折不同时相的标本，发现TGF-β的动态表达对促进骨折愈合具有重要意义。目前TGF-β调控成骨细胞的研究已有了一定基础，但体内研究的3调控成骨细胞活性的激素3.1雌激素（estrogen，ESG）雌激素缺乏是绝经后骨质疏松（PMOP）的首要原因

6、，导致老年妇女骨折多发且愈合慢，而雌激素替代治疗（ERT）是PMOP的首选方案。雌激素对骨代谢有重要作用，能调节成骨细胞增殖、分化、功能表达、凋亡等过程［20］。雌激素是骨吸收的抑制因子，它可间接通过一些钙调节激素如降钙素、甲状旁腺激素、1，25-（OH）2D3等起作用。另外，雌激素还通过受体调节机制、细胞因子或生长因子介导机制、细胞凋亡机制和骨髓介导机制在分子水平上对成骨细胞和破骨细胞进行调节。成骨细胞、破骨细胞和钙调节器官上已证实有雌激素受体（ER）的表达。雌激素通过ER对成骨细胞的增殖、分化、对机械应变的适应性应答及其基质蛋白的合成有直接促进作用，而且成骨细胞上ER的

7、表达依赖于细胞周期。因此，一般认为雌激素通过ER直接诱导破骨细胞凋亡、直接抑制破骨细胞的骨吸收和对其他组织细胞特别是产生细胞因子的细胞的作用而提高成骨细胞的活性。3.2甲状腺激素甲状腺激素对成骨细胞的影响主要通过直接与骨细胞核受体和膜受体结合而发挥细胞效应。甲状腺原激素主要通过三碘甲状腺原氨酸（T3）与甲状腺素核受体家族相结合而发挥其细胞效应。人类已发现三种甲状腺素受体（TR）的同分异构体，目前在鼠类和人类的成骨细胞株中发现了TR的mRNA，且在人类细胞株中，三个受体同分异构形式都有表达，T3与核受体上甲状腺应答基