血管内皮生长因子及其表达调控

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1、血管内皮生长因子及其表达调控【关键词】调控　　【摘要】血管内皮生长因子（VEGF）特异性的促血管再生作用使其在临床应用有重要意义。本文对VEGF的分子生物学特性、对机体的作用、表达及生成的调节进行综述，并展望其临床应用。　　【关键词】血管内皮生长因子；表达；调控　　血管内皮生长因子(VEGF)是1989年由Ferrara等在牛垂体滤泡星形胶质细胞体外培养液中分离纯化出来的,是作用于血管内皮细胞的生长因子,也是目前发现的最强烈的增加血管通透性物质之一［1］。　　1VEGF的生物学特性　　1.1VEGF的基因编码及种类人的VE

2、GF基因位于染色体的6p21.3,编码VEGF的基因长14kb,由8个外显子和7个内含子交替组成。VEGF基因经过转录水平的剪切,可以产生5种不同的转录子,即VEGF206、VEGF189、VEGF165、VEGF123、VEGF121。　　1.2VEGF的受体VEGF通过与其受体结合发挥生物学效应。目前已在血管内皮细胞膜上检出两种具有与VEGF高度特异结合的受体：flt1（fms-likelyrosinekinase）和flk1（fetalliverkinase，亦称KDR），属于Ⅲ型酪氨酸受体，另外flt4也被确认为是

3、VEGF受体，其跨膜蛋白胞外区有7个类似免疫球蛋白功能区，但VEGF对flt4特异性不高。　　1.3VEGF的分布VEGF在一般正常成人和动物中一般表达水平较低。一些代谢旺盛、血供丰富的组织VEGF表达水平略高。在一些病理情况下可以过度表达。　　1.4VEGF的生物学作用　　1.4.1细胞质的钙聚集作用VEGF选择性地、直接作用于flt1和flk1两种受体上后，最先看到的生物学效应是细胞质的钙离子增加，几秒钟之内可使钙离子浓度升高4倍以上。　　1.4.2促进内皮细胞增殖flk1是一种内皮细胞特异性有丝分裂原，选择性地、直接

4、作用于flt1和flk1两种受体，能诱导单核细胞生长。这主要是VEGF对血管内皮的生长刺激和趋化作用所致。　　1.4.3诱导血管生成血管生成是原始血管丛或已存在的血管经芽生或其他方式形成新管的过程。VEGF是特异性促进血管内皮细胞有丝分裂、调节血管生成的因子并可独自诱导新生血管形成。　　1.4.4增加血管通透性VEGF具有很强的增加血管通透性的作用，主要增加毛细血管后静脉和小静脉的通透性，是目前发现的最强烈增加血管通透性的物质之一。研究表明，其增加血管通透性是通过增加内皮细胞的间隙实现的。　　1.4.5血管保护作用（1）抗

5、血栓形成作用：VEGF能保持内皮细胞的完整性，维持内皮细胞的正常生理功能，从而避免触发内源性或外源性凝血途径；增加一氧化氮（NO）和前列环素（PGI2）的生成，NO可激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），增高细胞内cGMP水平，抑制血小板凝集、黏附。研究发现，VEGF还可增加丝氨酸蛋白酶、纤维蛋白溶解酶、尿激酶和组织型纤溶酶原激活物的表达和活性，这些酶可使血浆酶原成为关键性的血栓溶解酶――血浆酶，从而发挥抗血栓形成的作用。（2）抑制血管平滑肌细胞（SMC）的过度生长：VEGF可刺激内皮细胞产生NO和PGI2，而NO和PGI2有

6、对抗SMC分裂的作用，研究发现，H2O2能促进SMC增生，诱导内皮细胞凋亡，VEGF可拮抗H2O2作用，抑制SMC增生，保护内皮细胞。（3）抗内皮细胞损伤和凋亡：VEGF可通过以下几种途径保护内皮细胞：①诱导抗凋亡蛋白Bcl-2和A-1的表达；②诱导产生存活蛋白（survivin）和X-连锁凋亡抑制蛋白（X-linkedinhibitorofapoptosisprotEin，XIAP）抑制内皮细胞凋亡；③引起衰变加速因子（decayacceleratingfactor，DAF）表达上调，使内皮细胞免受补体介导的损伤。（4）

7、抗炎：炎症是以循环血白细胞和血浆蛋白渗出到组织损伤部位为特征的防御反应，而白细胞黏附于血管内皮表面是其趋化游走、穿过血管壁而进入炎症灶的始动环节。VEGF可使白细胞和内皮之间的作用减弱，具有抗炎症的效应。（5）改变细胞外基质（ECM）：VEGF可诱导内皮细胞表达纤溶酶原激活物及纤溶酶原激活物抑制剂-1，还可以诱导组织因子、基质胶原酶等在内皮细胞的表达，激发VⅢ因子从内皮细胞释放。这些作用可以改变细胞外基质，有利于血管以出芽方式向周围生长［2,3］。　　2VEGF的调控　　2.1缺氧及缺氧诱导因子缺氧可通过控制基因转录，上调

8、VEGF基因表达。缺氧条件下，VEGFmRNA明显增加。另外，缺氧情况下，细胞会产生缺氧诱导因子（HIF-1），VEGF基因s’端启动子中有一28kb的增强子片段，内含缺氧诱导因子-1（HIF-1）结合位点，该片段与缺氧时VEGF基因转录率增加有关。HIF-1与相应的DNA结合，进而激活了HIF-1a羧