细胞凋亡与心肌缺血再灌注损伤

《细胞凋亡与心肌缺血再灌注损伤》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、细胞凋亡与心肌缺血再灌注损伤传统观点通常是将心肌的缺血再灌注损伤分为3种类型，即心肌顿抑、再灌注性心律失常和心肌坏死，并且认为坏死是心肌细胞死亡的唯一方式。随着分子心血管病学研究的不断发展，近年来证实心肌细胞还存在着另外一种死亡方式—细胞凋亡（apoptosis），并且在心肌缺血再灌注损伤的病理生理过程中发挥着重要作用[1]。本文拟就此方面的进展进行综述，旨在为探索心肌缺血再灌注损伤的有效措施提供资料。.L.编辑。一、心肌缺血再灌注过程中细胞凋亡的实验依据虽然目前有多项研究显示缺血再灌注可诱发心肌细胞凋亡

2、，但是关于凋亡是由心肌缺血性损伤所诱发还是由再灌注损伤所诱发的问题仍然存在有争议。Kajstura等[2]发现，在体大鼠心肌缺血2～3h后即可出现凋亡细胞，缺血4.5h后凋亡细胞的数量达到高峰，然后逐渐降低。采用在体大鼠心肌缺血再灌注模型发现，持续缺血2.25h或缺血45min后再灌注1h均有凋亡细胞的产生，并且随着再灌注时间的延长，凋亡细胞的数目增加[3]。与上述研究结果不同，采用在体家兔心肌缺血再灌注模型发现，单纯缺血30min、4.5h和缺血5min再灌注4h的心肌细胞均未出现凋亡现象，而缺血30m

3、in再灌注4h的心肌细胞则出现了凋亡，因此认为凋亡是心肌对缺血再灌注损伤的一个特殊反应[4]。Zhao等[5]采用犬冠状动脉完全性梗阻7h或梗阻1h后再灌注6h模型进行研究发现，尽管长时间缺血后可出现明显的心肌坏死，但是原位TUNEL染色显示坏死区的凋亡细胞极少，而且缺乏特征性“DNA梯状条纹”。相比之下，缺血1h再灌注6h则可诱发凋亡细胞数目明显增加和出现典型的特征性“DNA梯状条纹”，而且凋亡细胞大多是出现在坏死心肌的周围区域，即缺血后血管再通的相关部位和梗死灶的收缩带区域。该研究结果提示，缺血再灌注

4、后的心肌细胞凋亡主要是由再灌注过程诱发的。综合上述五、心肌缺血再灌注过程中细胞凋亡的发生机制（一）心肌细胞凋亡的基因调控细胞凋亡的调控基因分为诱导基因（死亡基因）和抑制基因（生存基因）。在生理条件下，心肌细胞有序而协调地激活凋亡诱导基因（Bax、Fas、p53等）和/或凋亡抑制基因（Bcl-2等），共同调控细胞代谢而维持细胞内环境稳定。但是在缺血再灌注过程中，凋亡相关基因及其表达产物发生了变化，从而导致心肌细胞凋亡的发生。在调控凋亡的基因中，目前研究较多的是Bcl-2基因家族。.L.编辑。Bcl-2家族包

5、括一组抗凋亡基因（Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-）。Bcl-2是最主要的抗凋亡基因，而Bax的作用则正好相反，Bcl-2/Bax的比值将决定细胞是否发生凋亡。研究发现，长时间缺血诱发心肌细胞发生凋亡之后，心肌内Bcl-2表达减少而Bax表达增多[14]。据报道，在梗死区周围的存活心肌中有Bcl-2的阳性表达，而在心肌梗死区内则有Bax的过度表达。在Bcl-2过度表达的转基因小鼠，缺血和再灌注所致的心肌细胞凋亡、心肌梗死和心功能均明显减轻。通常认为Bcl-2具有抗氧化自由基的作用，可通过减轻脂质过氧化和

6、增强细胞对活性氧的耐受而预防凋亡的发生。另外，Bcl-2还可防止细胞内酸中毒、抑制细胞内钙超载、抑制TNFα的合成和释放、减轻促凋亡基因Bax的细胞毒性作用以及稳定线粒体膜电位和抑制线粒体释放cytoC和AIF等。这些作用均有助于减轻缺血再灌注过程中心肌细胞凋亡的发生[14]。（二）心肌细胞凋亡的外部诱发因素1．中性粒细胞浸润研究发现，中性粒细胞在再灌注心肌中聚集增加可加重心肌细胞凋亡的程度,并且危险区中性粒细胞聚集与凋亡细胞数目的增加呈线性关系，提示中性粒细胞与心肌细胞凋亡的发生密切相关[5,15]。关

7、于中性粒细胞如何介导心肌细胞凋亡的发生目前尚不十分清楚，可能是由于中性粒细胞聚集堵塞微血管而导致无复流现象，亦可能与中性粒细胞活化后释放大量的炎性介质（例如自由基和细胞因子）有关[16]。2．巨噬细胞活化采用离体和在体心肌缺血再灌注损伤模型的多项研究显示，巨噬细胞诱发的炎症反应可能是促发心肌细胞凋亡的重要因素[16,17]。离体实验研究显示，巨噬细胞可通过释放细胞因子和细胞毒性介质（例如TNFα和NO）而诱发细胞凋亡。在大鼠离体心肌细胞进行的研究发现，巨噬细胞释放的细胞因子可呈时间依赖性诱导心肌细胞凋亡。

8、近年来也还有研究发现，缺血再灌注心肌内的大部分巨噬细胞在再灌注6～24h内一直维持着较为完整的形态，直到48h后才发生明显的脱颗粒。再灌注48h和72h后聚积在危险区内的巨噬细胞数和凋亡细胞数呈明显的线性关系，提示活化的巨噬细胞可能参与了再灌注诱发的延迟性心肌细胞凋亡[5,17]。3．非炎症细胞激活在心肌缺血再灌注过程中，除了上述炎症细胞之外，被激活的血管内皮细胞和心肌细胞亦可合成和释放大量的炎症介质，然后通过死亡受体依赖性信