血管内皮生长因子与喉癌

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1、血管内皮生长因子与喉癌【关键词】血管内血管内皮生长因子（vascularendothelialgroeabiltiyfactor，VPF）或血管调理素（vasculotropin），是一种功能强大且能产生多种效应的细胞因子。具有促进微静脉、小静脉通透性增加、血管内皮细胞分裂、增殖、细胞质钙聚集以及诱导血管生成等作用。VEGF是一个家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E以及胎盘生长因子等。1VEGF结构及生物学特性人VEGF基因位于染色体6p21.3［1］，全长1

2、4kb，有8个外显子、7个内含子组成，经剪切后有5种不同的单体，分别根据氨基酸的数目命名为VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206［2，3］。VEGF121、VEGF145、VEGF165是分泌性蛋白质，都能有效地从细胞中分泌出去。VEGF189、VEGF206的信号肽尽管和VEGF121、VEGF145、VEGF165相同，但保留在细胞表面，并与细胞表面的蛋白烯糖有较高的亲和性［4］。VEGF121不能和肝素结合，VEGF145、VEGF165、VEGF189、

3、VEGF206能和肝素结合。VEGF189比VEGF145、VEGF165亲和活性高。VEGF121和VEGF165不能结合在角膜内皮细胞产生的ECM（细胞外基质），而VEGF145却能有效地结合在角膜内皮细胞产生的ECM［4］。由于cDNA扩增丰度中VEGF165最高，所以是在临床和动物实验中应用最多的一种VEGF单体，但也有人倾向于VEGF121。VEGF在胚胎发育中有广泛表达，当血管生成在正常生理状态下被关闭时，有很多正常组织可呈低水平表达。一些非肿瘤病理过程如伤口愈合、糖尿病视网膜病变、类风湿

4、性关节炎均可见VEGF表达。VEGF的表达可被许多生长因子和细胞因子所增强［5］，其中包括:PDGF-BB、转化生长因子（α/βTGF）、bFGF、胰岛素生长因子（IGF-1）、角化细胞生长因子、表皮生长因子（EGF）、肿瘤坏死因子（TNFα）、白细胞介素（IL-1和IL-6）等。VEGF以旁分泌方式特异的作用于血管内皮细胞，在原位组织诱导血管生成，所以正常人循环VEGF浓度较低，KraftA［6］等检测了145名健康人，血清VEGF浓度为294ng/l（中位数），范围是30～1752ng/L。但在与

5、血管内皮细胞增殖相关的生理和病理过程中，VEGF浓度可显著升高。VEGF是通过作用于内皮细胞上特异性的受体而发挥其生物学作用的，现已发现内皮细胞上存在两种VEGF的结合位点，即flt和flt-1/KDR。目前研究发现，VEGF无论在组织器官的发生、正常状态的维持及肿瘤的发生、发展中都发挥着重要作用。2VEGF的作用VEGF可以诱导血管生成。血管生成是一个复杂的过程，包括内皮细胞的增生，血管基底膜和细胞外基质的选择性降解，以及内皮细胞的转移。通过直接或间接的途径，VEGF可影响上述整个过程。此外，在新生

6、血管形成的位点，VEGF及其受体通常都有过量表达。据此，VEGF已被认为是重要的血管生成因子［2］。VEGF参与生理过程中的血管形成。在女性生殖系统中存在血管的自然生成过程，包括卵泡的发育、黄体的形成、子宫内膜的增生和受精卵在内膜的种植，VEGF参与每个过程。在成人的器官，如肺脏、肾上腺、心脏、肝脏、胃粘膜和腹膜的巨噬细胞均可表达［7］。VEGF能提高血管的通透性和诱导血管生成，已经有大量的证据表明，血管的渗透性与血管生成之间确有联系。其中，关于癌性腹水的研究提供了强有力的证据:血管的渗透是介导血管生

7、成的起始步骤。另外，VEGF还改善血液动力学功能，减少对乙酰胆碱的异常收缩反应，增加二磷酸腺苷（ADP）的内皮舒张反应，可增加罂粟碱的血管扩张作用。VEGF参与很多病理过程，银屑病及迟发型超敏反应，VEGF都有过量表达。肿瘤组织中有肿瘤细胞、血管内皮细胞和宿主其它细胞，其血管生成的机制更为复杂。肿瘤细胞与正常细胞的不同特点之一，是能够分泌促血管生成因子。肿瘤周围的正常血管，在促血管生成因子的作用下，逐步延伸至肿瘤组织，为肿瘤细胞提供养分，同时提供肿瘤细胞远处转移的通道。在肿瘤中，VEGF可以作为内皮细

8、胞特异有丝分裂原刺激血管内皮细胞增殖和毛细血管袢形成，并向瘤内伸长以及通过引起血管对血浆蛋白的高度通透性而诱导间质产生。大量研究显示原癌基因ras，raf和src的激活以及抑癌基因p53和VHL的突变失活或缺失可引起VEGF表达的增加。微血管计数（MVC）或微血管密度（MVD）常被作为反映肿瘤血管生成的指标，SaitoH的研究显示，在胃癌中VEGF阳性的病变MVC明显高于VEGF阴性的病例［8］。TakahashiY应用MVC，VEGF及其受体（KDR）