急性肾功能衰竭

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急性肾功能衰竭acuterenalfailure,ARF北京大学第三医院肾内科范敏华 急性肾功能衰竭（ARF）ARF是一个临床综合征，不同病因引起肾小球滤过功能短时间内迅速下降，Ccr低于正常的50%，血BUN，肌酐迅速升高，出现急性尿毒症症状，水电解质几酸碱平衡失调，或在慢性肾功能衰竭的基础上出现Ccr较基础值急剧下降15%。当前ARF死亡率仍高达50~70%，早期诊断，及时治疗是决定预后的关键。 急性肾功能衰竭ARF肾前性（30~60%)肾性（20~40%)肾后性（1~10%)肾小球肾炎间质性肾炎血管疾病肾小管坏死中毒沉着物缺血 肾前性ARF病因血管内血容量减少低心输出量性心脏疾病全身血管阻力下降严重肾血管收缩 肾前性ARF病因血管内血容量减少出血细胞外液消耗胃肠道丢失：肠道减压，呕吐，腹泻，肠瘘引流肾脏丢失：利尿剂，渗透性利尿剂，原发性肾上腺皮质功能不全皮肤丢失：烧伤细胞外液容量分离：烧伤，挤压伤，腹膜炎，胰腺炎，麻痹性肠梗阻，低血浆蛋白，严重肝病致门脉高压 肾前性ARF病因低心输出量性心脏疾病心功能不全：心梗，缺血，心肌病，高血压，瓣膜疾病，肺心病，心律失常心包填塞 肾前性ARF病因全身血管阻力下降败血症药物：降低后负荷药物，降血压药 严重肾血管收缩药物：NSAIDs，环胞菌素，二性霉素B败血症肝肾综合征应激状态：全麻，手术肾前性ARF病因 肾后性ARF病因肾盂和输尿管肾内梗阻石头血凝块乳头肌坏死脱落恶性病变肾外梗阻恶性肿瘤后腹膜纤维化结扎术膀胱前列腺增生/肿瘤膀胱癌结石神经性膀胱尿道狭窄包茎 肾性ARF病因闭塞性肾血管疾病动脉粥样硬化栓塞性/血栓性疾病壁间动脉瘤肾静脉血栓肾小球及小血管疾病急性肾小球肾炎RPGS溶血性尿毒素综合征恶性高血压硬皮病妊娠肾病间质疾病急性间质性肾炎感染，过敏，药物小管疾病急性肾小管坏死缺血肾毒性抗菌素，抗肿瘤药物环胞菌素，NSAIDs，造影剂色素尿肌红蛋白尿，血红蛋白尿急性小管内梗阻结晶：尿酸，MTX，磺胺管型：多发性骨髓瘤 肾毒性急性肾功能衰竭高渗透压状态：右旋糖，甘露醇肾前状态：利尿剂，白细胞介素，CEIs，抗高血压药小管毒性直接毒性氨基甙类药，顺铂，万古霉素，膦甲酸钠，戊烷咪，造影剂，二性霉素，重金属小管肿胀免疫球蛋白，右旋糖，麦芽糖，蔗糖，甘露醇内皮细胞损伤：环胞霉素，丝裂霉素，可卡因，雌激素，奎尼丁 肾毒性急性肾功能衰竭血管反应性改变入球小动脉收缩：NSAIDs，造影剂，二性霉素出球小动脉扩张：CEIs，血管紧张素II受体阻断剂结晶尿：磺胺嘧啶，MTX，氨苯喋啶，乙烯乙二醇，蛋白酶抑制剂肾小球病：金，青霉氨，NSAIDs，其他间质性肾炎：多种病因色素尿肌红蛋白尿：多种病因血红蛋白尿：多种病因 导致ATN的内源性肾毒素横纹肌溶解致肌红蛋白尿溶血致血红蛋白尿尿酸产生增加致高尿酸尿症 导致ATN内源性肾毒素横纹肌溶解致肌红蛋白尿肌肉损伤：创伤，电击，低温，高温肌肉过度疲劳：癫痫，极度谵妄，锻炼肌肉缺血：长期压迫（如肿瘤），主要血管阻塞（如血栓，栓塞，分流）代谢紊乱：低钾，低磷，高或低镁，糖尿病酮中毒，高渗状态感染：流感，军团病，破伤风毒素：乙醇，蛇或昆虫咬伤，甲苯药物：苯丙胺，麦角胺二乙胺，海洛因免疫性疾病：多发性肌炎，皮肌炎遗传性疾病：缺乏肌磷酸化酶，磷酸果糖激酶等 导致ATN的内源性肾毒素溶血致血红蛋白尿免疫性：输血反应感染和动物毒素：疟疾，蜘蛛或蛇咬伤药物和化学毒素：苯胺，三氢化砷，苯，甲酚，甘油，肼苯哒嗪，奎尼丁遗传性疾病：葡萄糖-6-磷酸酶缺乏，阵发性睡眠性血红蛋白尿机械性疾病：人工瓣膜，体外循环，微血管溶血性贫血，蒸馏水 导致ATN的内源性肾毒素尿酸产生增加致高尿酸尿症原发性尿酸产生增加：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症继发性尿酸产生增加：恶性肿瘤的治疗（淋巴细胞增生或骨髓增生）其他：骨髓瘤轻链，草酸盐，肿瘤产生的除尿酸以外的物质 内源性毒素肌红蛋白尿与血浆中-球蛋白疏松结合后，因分子量小易被肾小球滤过，每克横纹肌含肌红蛋白4mg，血浆中肌红蛋白>1.5mg/dl，产生肌红蛋白尿，形成管型堵塞肾小管并有肾毒性血红蛋白 临床表现血红蛋白ATN：溶血，血红蛋白尿，贫血，ARF（多尿，少尿，高分解型），K，P，UA升高肌红蛋白尿ATN肌肉溶解局部疼痛，红肿或青紫肌红蛋白尿，酱油尿，潜血ARF多为少尿高分解型，K，P，UA升高，部分Ca下降血清肌酶升高内源性毒素 色素尿诊断病因酱油尿，潜血ARF，K，P，UA升高结合珠蛋白下降，肌红蛋白尿治疗甘露醇冲击碱化尿液，PH7.0~8.0为宜纠正血容量不足及电解质紊乱ARF治疗病因治疗 ARF发病机理肾内血流动力学变化肾小管细胞损伤 ARF发病机理肾内血流动力学变化肾血流量减少肾内血液重新分布-入球小动脉收缩，肾血管阻力上升RAS系统被激活前列腺素拮抗物增加内皮素及其他缩血管物质释放增加一氧化氮释放受损RBC在髓质外微循环被吞噬，RBC淤积肾缺血致细胞内钙离子集聚，细胞死亡髓质缺血，髓袢升枝粗段损伤，小管液浓度升高，致密斑近球细胞分泌肾素增加，小球血管收缩，GFR下降 肾小管细胞损伤肾小管阻塞肾小管反漏ARF发病机理 ARF病理表现中毒型近曲小管坏死多累及细胞本身小管基膜完整缺血型叶间动脉末梢部分最早受累（皮质区小管，髓袢升枝和远端小管病变分布不均匀，严重波及肾小管各段及集合管基膜破裂、破溃，间质水肿，细胞不能再生 医源性急性肾功能衰竭Hospital-acquiredARF直接造成的原因肾前性细胞外液容量不足血流动力学不稳定肾毒性物质严重感染败血症等 造成的疾病手术晚期心血管疾病恶性肿瘤HIV感染多脏器衰竭器官移植后医源性急性肾功能衰竭 HIV感染后ARF的原因肾前性肾后性磺胺或蛋白酶抑制剂结晶尿路梗阻肾内疾病血栓性假血管瘤HIV相关性肾病间质性肾炎急性肾小管损伤 诊断与鉴别诊断病史肾前性，肾性，肾后性低血容量及其原因药物史发病前近况体检尿量及常规尿指数肾活检及其他必要的检查 ARF尿液诊断指数肾前性肾性镜检尿比重渗透压(mosm/kg.H2O)Na(mmol/L)FENa(%)[UNa×Pcr/(PNa×Ucr)]尿cr/血cr尿BUN/血BUN血BUN/cr肾衰指数[UNa/(Ucr/Pcr)]透明管型>1.020>500<20<1>30>8>20<1颗粒管型~1.010<350>40>1<20<3<10~15>1 预防性治疗ARF三步曲肾缺血肾毒性少尿性氮质血症中心静脉压正常20%甘露醇无反应速尿240mg(4mg/kg)低低分子右旋糖苷500ml(30分钟)无效有效继续5%甘露醇维持尿量有效继续输液无效速尿480mg有效无效按尿量调节剂量，维持尿量按少尿型ARF处理 ATN临床表现分期少尿期非少尿型ATN多尿期多尿早期多尿后期恢复期 ANT分期发展期此期长短取决于不同的病因临床上可出现容量过多，电解质和酸碱平衡紊乱及尿毒症症状和体征维持期每日尿量通常在50~400ml之间，平均为10~14天，其范围从几小时至几个月不等，也可无少尿可有进行性氮质血症恢复期尿量逐渐恢复正常 ARF的一般危险因素肾脏低灌注血容量减少心输出量减少全身血管扩张败血症高龄接触多种肾毒性物质慢性疾病心脏疾病肾功能衰竭肝脏疾病高血压外周血管疾病糖尿病 急性肾小管坏死预防 肾前性ARF治疗策略血管内血容量减少治疗目的：逆转造成肾灌注不足的原因输血、等渗盐水或其他等渗液葡萄糖，适于高血钠者第三间隙的丢失总体细胞外液钠和水的增加，血管内血容量减少，需从细胞外液中排除盐和水，但由于血容量减少，有进一步造成肾前性ARF危险性治疗目的：在注意细胞外液至血管内液体移动率相匹配情况下，达到盐和水的清除，如利尿。 清除过多水分的步骤 肾前性ARF有效血容量减少心衰造成,需要减少后负荷和增加心输出量通过静脉扩张剂(如硝普钠)减少前负荷使用利尿剂和超滤清除细胞外液过多水分通过减少左室容量和舒张末压改善心功能心肌收缩药直接刺激心肌ACEI和其他血管扩张剂减少前负荷 肾前性ARF肾脏代偿功能受损(肾血流量自身调节受损)肾血流量自身调节，GFR,通过入球小动脉扩张和出球小动脉收缩代偿性减轻低血容量，增加球内压NSAIDs,ACEI,AT1受体拮抗剂使代偿机制受损慎重用药 肾前性ARF严重血管收缩肝肾综合征，败血症，放射性造影剂，高血钙，环胞菌素A等致肾血管收缩，严重者致缺血性ATN目前尚无逆转这种血管收缩的药物可应用低剂量dopamine(1~3g/min.kg)治疗效果不明显预防治疗原发病上述药物应用情况下避免低血容量检测调整有关药物剂量避免过高血钙ET-1拮抗剂 ATN预防防止低血容量应用造影剂前用0.45%盐水1ml/kg.h，共12h预防性治疗在高危人群非常重要，特别是在有CRF，DM和MM 盐水、甘露醇和速尿预防造影剂致急性肾功能减退N-Engl-J-Med1994CRF病人78Scr2.10.6mg/dl(1865.3mol/L)应用造影剂前后随机接受0.45%盐水，1ml/kg.h，12小时盐水+甘露醇速尿+盐水造影后48小时测Scr结果：20/78(26%)Scr增加>0.5mg/dl1、盐水组，3/28（11%）2、甘露醇组，7/25（28%），3、速尿组，10/25（40%），P1.3组=0.01，p2.3组=0.05结论:0.45%盐水优于甘露醇或速尿预防CRF血管造影剂引起急性肾功能减退 预防药物中毒监测药物浓度调整给药方式无环鸟苷以等渗盐水持续点滴优于一次性高浓度注射氨基糖甙类抗菌素每日给药一次较每日2~3次给药肾毒性小非离子造影剂适用于有肾损害者应用 ATN确立诊断后治疗 ATN确立诊断后的治疗基本原则防止危及生命的并发症最大可能恢复肾功能治疗原发病纠正血容量，必要可用血管活性药物选择肾毒性最小、肾外并发症最少药物，注意调整剂量避免和推迟引起肾损伤的诊断和治疗措施每日监测血容量、营养代谢状态防止其他并发症 针对病因的治疗缺血常见原因是血液循环衰竭，改善肾脏循环衰竭是治疗的主要问题正确扩容和使用血管扩张剂可以纠正循环衰竭多巴胺肾剂量（1~3g/kg/min)已建立指南0.5~2.0mg输注6小时多巴胺副作用为心输出量减少，心悸，血管收缩，肠缺血多巴胺1g/kg/min＋速尿40g/h（在上述规定时间内） 钙通道阻断剂阻断肾脏内皮素、AII、去甲肾上腺素、精氨酸加压素缩血管作用刺激肾脏排尿排钾阻断小管上皮在缺氧损伤后的钙离子内流，保护上皮细胞 动脉注射异博定，可改善肾功能供肾者预防性用硫氮唑酮可减少肾移植后ARF发生应用血管造影剂前预防性应用，对肾脏有保护作用钙通道阻断剂 心房利钠肽（ANP）选择性减少入球小动脉阻力，增加出球小动脉阻力，球内压增高，GFR增加动物实验，可预防缺血性肾损伤近来报告，人类应用ANP可改善GFR，减少透析需求 心房利钠肽（ANP）540例严重ATN输入Anarritide(0.2g/kg/min)，24小时或安慰剂治疗后21天生存率分别为43%和47%，P=0.35120例少尿ARF患者同前治疗方案生存率：27%（Anarritide）和8%安慰剂,p=0.008可使少尿型ARF变为非少尿型 速尿动物试验证实可明显改善ARF时的GFR用量：200~400mg＋NS100ml，静点，<4mg/分，总量<1g/day作用时间开始时间：30~60分钟高峰时间：1~2小时维持时间：6~8小时适应症大剂量有肾毒性预防ARF发生使少尿型ARF变为非少尿型鉴别肾前与肾性ARF 甘露醇（mannitol)肾脏保护作用渗透性扩容，降低血粘稠度，预防髓质微循环中RBC聚集，保持和恢复RBF细胞外液扩容，预防内皮、小管上皮及间质水肿，肾小管阻力减轻利尿冲刷，预防和减轻肾小管内梗阻利尿清除毒素及氧自由基等有害物质 甘露醇（mannitol)应用方法利尿：1~2g/kg，20%溶液250ml静点，维持尿量30~50ml/hr鉴别肾前性和肾性少尿：0.2g/kg，20%溶液75~100ml，3~5分钟点完，用药后2~3小时，尿量<30~50ml/hr，可重复一次预防ATN：20%溶液75~100ml，10分钟点完，必要时再给250ml，1小时滴完。尿量维持在50ml/hr以上，继用5%静点，无效则停用。口服或保留灌肠 甘露醇（mannitol)副作用-甘露醇肾病原因剂量较大又没有利尿作用，堆积致肾小管上皮肿胀，空泡变性，小管闭塞，小动脉收缩，GFR下降诊断应用甘露醇过程中出现高渗透压：血渗透压>310mOsm/kg.H2O,渗透间隙>50mOsm/kg.H2O渗透间隙=测出的渗透压—计算出的渗透压，正常值0~10。计算的渗透压=2（Na+)+BUN+血糖血甘露醇浓度(mg/dl)=渗透间隙×182×0.1甘露醇浓度<1000mg/dl时，RBF增加及肾血管阻力降低；>1000mg/dl，血管收缩 已经建立的缺血性ATN治疗根据ATN病理生理选择药物治疗，近10年来有较密集的研究，但仍有很多的争议，ATN成功治疗是适当时机选择几种药物合并治疗，而不是单一治疗针对恢复肾血流动力学的治疗针对恢复肾小管完整性及功能 针对恢复肾血流动力学的治疗肾剂量多巴胺和钙拮抗剂内皮素受体拮抗剂减少入球小动脉阻力的增加ATN病人血管内皮素水平增加用CyA或放射性造影剂后，ET-1受体拮抗剂的肾保护作用已证明，临床上正在进行前瞻、双盲研究，结果尚未出ANPATP-Mg可改善血流动力学。实验证实ATP-Mg对肾缺血不良的治疗作用，可改善血流动力学和细胞能量，以往报告输入ATP-Mg40~50mol/kg（肾损伤后24小时），尚未见临床研究 袢利尿剂ICAM-1抗体ATN有多型核白细胞在实质的浸润。体外实验证实细胞粘附分子（ICAM-1）抗体通过抑制白细胞对血管内皮的粘附减少实验性缺血ATN的发展 针对恢复肾小管完整性及功能正常肾小管上皮细胞可表达11，22，31，61整合素，肾小管上皮细胞通过1整合素与基底膜连接，缺血性损伤时1整合素重新分布，在细胞腔面及基底膜侧的分布发生变化，削弱肾小管上皮细胞与基质的相互作用，使细胞从基底膜上损伤脱落，脱落的细胞可通过在腔面表达的整合素相互粘附聚团或与未脱落细胞粘附而造成肾小管阻塞。RGD精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸是1整合素的基质受体外源性RGD肽可使实验动物1整合素受体饱和，防止脱落细胞相互粘附，尿液中聚团细胞减少，减少肾小管梗阻，降低肾小管压力 针对恢复肾小管完整性及功能NO产物的抑制剂近来实验证实，上皮细胞损伤时在缺氧或氧化作用下，NO产物生成增加NO合成酶选择性抑制剂（L-精氨酸）的临床实验正在进行甲状腺素以往观察发现甲状腺素有利尿作用甲状腺素改善肾血流动力学，促有丝分裂和改善细胞代谢治疗ATN时，是否会导致甲亢应小心 肾小管上皮细胞损伤修复机理肾小管上皮细胞表型转化存活细胞要从成熟表型转化为不成熟表型才能进入细胞周期细胞增殖生长因子（EGF，IGF-1，HGF）通过加速细胞周期进行，促进细胞增殖，加速ATN恢复细胞转化生长因子（HGF，EGF，TGF-）在细胞外基质存在条件下可以促进细胞在空间上的正确分布及解剖形态上正常肾小管的形成生长因子作用肾脏是HGF、IGF-1合成部位，缺血损伤后生长因子水平下降 生长因子IGF-11997年，54例肾动脉手术患者，预防应用IGF-1，22%患者术后GFR下降未用IGF-1患者，30%术后GFR下降IGF-1可使术后GFR的下降率减少 ARF非透析疗法饮食热量：30~35kCal/kg.d蛋白质：高生物效价，0.6g/kg.d维持水平衡少尿期严格控制入水量24小时补液量＝显性失水＋不显性失水－内生水不显性失水：每日呼吸400~500m皮肤：300~400ml内生水：食物氧化，蛋白0.43ml/g，脂肪1.07ml/g，糖0.55ml/g临床判断体重增加<0.5kg/d皮下水肿或脱水情况无失盐性低血钠非感染性的心率快、高血压、呼吸快X线肺淤血表现测中心静脉压及心脏内压力 ARF非透析治疗防治高血钾10%葡萄糖酸钙10ml25%葡萄糖200ml+胰岛素10~20U5%碳酸氢钠250ml钠或离子交换树脂15~20克+25%山梨醇糖100ml，每日3~4次口服限高钾食物、药物，纠正酸中毒，清创纠正代谢性酸中毒5%碳酸氢钠100~150ml血浆实际碳酸氢根<15mmol/L预防和治疗感染 ARF营养治疗目的提供足够的蛋白质、热量，减少内源性蛋白分解促使伤口愈合减少感染等并发症无分解代谢状态或非透析患者（UNA<5克/天）热量：35kcal/kg.d;蛋白质：0.6g/kg.d不能口服者，胃肠外补液50%葡萄糖补充热量（其中10~20%由脂肪乳补充）每日200~300克必需氨基酸 ARF营养治疗分解代谢状态（UNA>5克/天）营养不良、透析病人蛋白质：1.0~1.2g/kg.d严重分解代谢，热量需50kcal/kg.d胃肠外营养氨基酸：1.0~1.2g/kg.d(EAA+NEAA)可加用支链氨基酸 ARF替代治疗何时开始早期开始，可改善ARF预后透析方式的选择个体化医生经验透析剂量 何时开始BUN>21.4~28.6mmol/L(60~80mg/dl),Scr>442mol/L(5mg/dl)急性肺水肿高血钾，>6.5mmol/L高分解代谢状态Scr>1.5mg/d,BUN>25mg/d,K>1mmol/d,UA>1.5mg/d无尿2天或少尿4天以上CO2CP<13mmol/L 透析剂量两组对比，不同剂量透析达到的清除指标一般认为：BUN<80~100mg/dlScr<8~10mg/dl59%65%53%<9<1002组24%出血率47%感染率40%生存率<5Scrmg/dl<60BUNmg/dl1组 急性间歇性血液透析透析间低血压危害减少溶质清除，减少透析效果，进一步影响肾灌注，促进ATN原因透析中超滤过多原有低血容量体液清除与再充盈（间质及细胞内进入静脉）不匹配病人代偿机制受损（微血管病，血管扩张剂） 急性间歇性血液透析透析间低血压促成因素ATN同时存在严重感染败血症低蛋白血症营养不良大量第三间隙容量丢失处理停止透析改变体位输入盐水250~500ml 无肝素透析肝素溶液预冲（3000u/L)血流速250~300ml/min15~30分钟盐水冲洗透析器LMWH不能用观察PT，APTT预防出血困难 改良抗凝方法局部肝素化，静脉回路注入鱼精蛋白局部枸橼酸抗凝持续前列腺素输入水蛭素 间断血液透析膜的选择：33天11天透析后肾功能恢复时间37%62%肾功能恢复37%CUP57%PMM（聚甲基丙烯酸甲酯）生存率共72例ARF病人 持续肾脏替代治疗（CRRT）定义：每天持续24h或接近24h的一种连续性血液净化疗法替代肾功能适用于血流动力学不稳定者、高分解代谢、需大量补液者Continuousbloodpurification,CBP每日透析持续性血液滤过或血液透析滤过CAVH，CAVHD，CAVHDF可清除炎症介质 持续肾脏替代治疗（CRRT）近年来在危重ARFMOF广泛应用建立急性透析建议ADQI(Acutedialysisqualityinitiative)危重病人透析过程标准化定义适应症液体组成治疗量膜选择操作血管通路抗凝 持续肾脏替代治疗（CRRT）ICU-ARF何时应用？早期或预防性应用ARF伴脑水肿IHD治疗有致命危险-失衡，脑水肿加重，颅内压升高，脑血流灌注压下降，脑疝治疗剂量？清除毒素？重度感染-炎症介质？UF20.35ml/h/kg一般量42.8ml/h/kg大剂量 腹膜透析不用透析机不需要建立A-V脉内瘘能保持血流动力学稳定 透析治疗透析本身并不能促进肾脏的功能恢复，透析方式及透析透析程度对预后的影响也不肯定开始透析的绝对指征尿毒症症状（扑翼样振颤、心包摩擦音）酸中毒高血钾难治性容量超负荷 ARF合并症感染：30%~75%预防性抗菌素，无效早期IgG输入，减轻炎症介质作用心肺合并症非透析（容量超负荷）高血压肺水肿透析（20~90%）心率失常心衰心梗呼吸衰竭出血原因：血小板减少功能下降凝血因子缺乏常见：胃肠道出血防治：H2受体阻断剂雌激素冷凝沉淀物无肝素透析 ARF预后影响预后因素原发病年龄肾衰程度诊断治疗是否及时慢性病并发症多脏器衰竭治疗要点治疗期间注意保持肾功能透析技术，选择透析膜促进小管上皮细胞恢复EGFIGF-1HGF