肌萎缩侧索硬化症病因学研究进展

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1、肌萎缩侧索硬化症病因学研究进展关键词：肌萎缩侧索硬化症病因学　　肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进行性运动神经元变性疾病，常在病后3～5年内死亡（1，2）。多数国家ALS的患病率为5／10万～7／10万（3），高的可达40／10万，太平洋关岛地区为该病的高发区，我国尚无较准确的统计资料。发病年龄（成人型）20～80岁，平均57岁，男患者倍于女性。据Mulde等（4，5）统计，约5％～10％的ALS为家族性，称为家族性肌萎缩侧索硬化症（FALS），多呈常染色体显性遗传，亦有少部分呈常染色体隐性遗传。散发性和家族性病例的临床表现相似

2、，只是家族性病例起病年龄多早于散发性。近年有报道儿童期起病者，平均发病年龄约为8岁，最小者仅为9个月，儿童期起病者多为常染色体隐性遗传，但其寿命可较长（6）。ALS及FALS的诊断目前主要依赖临床表现及家族史（FALS），辅助检查中肌电图是较为重要的指标。该病目前尚缺乏有效的治疗方法。本病病因至今尚未明了，为此提出了多种可能的病因学说，涉及病毒感染、遗传因素、环境因素及免疫因素等，但这些学说均非结论性，不能很好解释本病发病机制。　　1病毒感染学说　　很早就提出慢病毒感染学说，但由于始终无确切证据证明ALS病人神经系统内存在慢病毒

3、而几乎被放弃，1985年后该理论再度被提出。脊髓灰质炎病毒对运动神经元有特殊的选择性，似提示ALS可能是一种非典型的脊髓灰质炎病毒感染所致，但至今尚无从病人脑脊髓组织及脑脊液中分离出脊髓灰质炎病毒包涵体的报道。亦有提出人类免疫缺陷病毒（HIV）可能损害脊髓运动神经元及周围神经引起运动神经元病。在动物实验中，应用ALS病人脑脊液组织接种至灵长类动物，经长期观察，未能复制出人类ALS的病理改变，未能证明ALS是慢病毒感染所致（7）。　　2中毒学说　　某些金属如铅、铝、铜等对神经元有一定的毒性。在某些ALS的高发地区水及土壤中的铅含量

4、增高。以铅等金属进行动物中毒实验，发现这些动物可出现类似人类ALS的临床及病理改变，只是除有运动神经元损害外，尚有感觉神经等的损害。此外，在有铜／锌超氧化物歧化酶（Cu／Zn－SOD即SOD－1）基因突变的FALS病人中，由于SOD酶的稳定性下降，体内可能产生过多的Cu和Zn，这些贮积的金属成份可能对神经元有毒性作用（8）。而总的来说，目前尚无足够的证据说明人类ALS是由这些金属中毒所致的。　　3自身免疫学说　　早在60年代就发现ALS患者血及脑脊液中免疫球蛋白的异常增高，使人们注意到ALS与免疫异常间的关系。近期Duarte等

5、（9）还发现病人血清单克隆免疫球蛋白较正常人明显升高。Zavalishin等（10）也证实ALS病人的血清及脑脊液中有抗神经元结构成份的抗体存在，且脑脊液中的含量高于血清。目前研究较多的是ALS与抗神经节苷脂抗体间的关系，神经节苷脂为嗜酸性糖脂，是神经细胞的一种成份，对神经元的新陈代谢和神经元的电活性起调节作用。采用不同技术，报道约10％～15％ALS患者存在有此抗体，这些患者多为下运动神经元受损明显的患者，且研究显示此抗体滴度似乎与病情严重程度有关，但不能证实ALS与抗体的因果关系。　　新近还发现ALS病人血清中尚有抗钙通道抗

6、体存在。Smith等（11）在动物实验中发现，75％ALS病人血清IgG能与兔L－型通道蛋白起抗原抗体反应，其强度与ALS病程进程呈正相关。Kimura等（12）也发现ALS病人IgG能特异性地与电压依赖性钙通道亚单位a1亚单位结合。以上实验都证实了ALS病人血清中存在抗电压依赖性钙通道的抗体，此抗体不仅能影响电压依赖性钙通道，还能改变激动剂依赖性钙通道及钙依赖性神经递质的释放。　　在细胞免疫方面，亦有报道ALS患者CD3、CD8及CD4／CD8比例异常，但对此方面尚无统一的结论。　　4兴奋性氨基酸（EAA）学说　　检测ALS病

7、人脑组织中谷氨酸含量明显下降，但脑脊液中谷氨酸及天门冬氨酸的水平升高，ALS病人脑组织的突触小体中谷氨酸也有下降，这些发现提示EAA可能与ALS发病有关（13，14）。Volterra等（15）在体外培养的大鼠皮层星形细胞中，发现氧自由基可抑制谷氨酸摄入，他认为活性氧自由基的形成和EAA系统功能失调在ALS的神经元损伤方面起着重要的作用。　　5遗传学说　　目前对遗传学说的研究较为广范和深入，其中包括了核酸异常学说。Siddiqe等（16）以微卫星DNA标记对6个FALS家系进行遗传连锁分析，将FALS基因定位于21号染色体长臂（

8、21q22.1－22.2）。已确认此区主要包括了SOD－1、谷氨酸受体亚单位GluR5、甘氨酰胺核苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶四种催化酶基因，现今认为FALS的发病与SOD－1基因突变关系密切（1，17，18），约20％～50％FALS是由于SOD－1基