脂联素在慢性肾脏病血管病变中的作用研究进展

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1、脂联素在慢性肾脏病血管病变中的作用研究进展脂肪组织不仅参与机体能量代谢，而且能分泌多种生物活性因子和细胞因子，如肿瘤坏死因子-a（TNF-oL）、抵抗素（Resistin）、瘦素（Leptin）、脂联素（adiponectin，ADPN）等。Nakano等首次从人血浆中分离出一种脂肪组织源性的血浆激素蛋白（adiponectin，ADPN），不仅与肥胖、代谢综合征、2型糖尿病、动脉粥样硬化等疾病密切相关，而且与慢性肾脏病（cKD）血管病变的发生发展也有一定关系，现就其与CKD血管病变关系的研究进展作一综

2、述。中国7/vie　　1.脂联素概述　　1.1ADPN结构ADPN又被称作apMl、AdipoQ、Acrp30、GBP28，是一种脂肪细胞分泌的生物活性多肽或蛋白质。人体内源性的ADPN分子量为30kDa，由244个氨基酸残基组成，其关键的两个结构是氨基端的胶原样结构域和羧基端球形结构域，球形结构域是ADPN生物活性的核心部位，其结构与TNF-ot有极强的相似性，与胶原Ⅷ、x和补体Clq高度同源。根据球形结构域的不同复合形式，将人体脂联素分为全长脂联素、高分子量脂联素（HMl是ADPN的特异性编码基因，

3、位于3q27，全长17kb，由3个外显子和2个内含子组成，外显子1为非翻译区，外显子2编码信号序列、非螺旋功能区及胶原结构域的大约1/2，外显子3编码胶原区的另一半及整个球状区。全基因组扫描推测此区域是代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病的易感区域。已发现ADPN基因存在单核普酸多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP），与心血管疾病发生显著相关，如SNP-11377G与CC/GG纯合子比较，在冠状动脉粥样硬化中的发生率成倍增加，而血清ADPN显著降低，冠脉狭窄发生率增加。

4、Martinez等研究发现ESRD患者内脏和皮下脂肪组织的脂联素mRNA和蛋白质的表达上升，提示肾脏功能恶化时，机体可能增加脂联素基因表达来代偿性地减少伤害应激，延缓并发症的发生，说明CKD血管病变受ADPN基因的重要调控。　　1.4ADPN的生物活性目前认为，ADPN在代谢综合征、动脉粥样硬化、炎症等疾病的发生发展中起着重要作用，ADPN能通过AdipoRl/R2增加AMPK激酶活性及PPARa活性，进而抑制糖异生，刺激脂肪酸氧化，增加胰岛素敏感性；可直接或间接通过激活蛋白激酶A（PKA）信号通路抑制

5、NF-KB来减少TNF-ot、CRP等炎症因子表达；另有研究显示ADPN能保护内皮细胞，抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移，抑制巨噬细胞向泡沫转变，多个环节发挥抗动脉粥样硬化作用。Ahdallah等对血浆透析患者进行长期随访发现，发生心血管事件的患者血浆ADPN浓度低于未发生者，提示低血浆ADPN浓度是其心血管事件发生的危险因素，ADPN与CKD患者并发血管病变的发生发展也可能有一定关系。　　由上述可见，CKD患者并发血管病变与ADPN基因表达、血液含量、受体比例变化存在着一定联系，当CKD患者肾功能受损时，

6、机体ADPN基因表达上调，AdipoR1/2在不同器官组织的表达、比例发生改变.预示在血管处脂联素与受体间作用模式改变，效应发生变化将使其血管保护作用效能发生变化。　　2.影响慢性肾脏病血管病变的相关因素　　近期研究发现，CKD患者血管病变包括冠状动脉疾病、外周动脉疾病和动脉钙化，其中以大动脉中膜增厚和粥样硬化为重要特点，病变程度与肾功能恶化程度呈明显正相关，其原因主要与CKD引起的微炎症状态、氧化应激反应、脂代谢紊乱、营养不良、钙磷代谢异常等息息相关。　　2.1微炎症状态与CKD血管病变CKD微炎症状

7、态是指非病原微生物感染引起的，表现为炎性蛋白、炎症性细胞因子升高导致患者出现各种并发症的非显性炎症状态。CKD患者体内持续轻微的、低浓度的炎症反应状态与血管硬化密切相关，CKD微炎症状态是预测心血管疾病死亡危险性的重要指标。肾衰患者存在着一定的微炎症一动脉粥样硬化状态，CRP是影响肾衰患者颈动脉内膜中层厚度的独立危险因素，微炎症反应是CRF患者动脉粥样硬化形成的重要的致病因素，其水平与CRF患者动脉硬化严重程度呈平行�P系。透析患者CRP水平是下肢动脉僵硬度增加、闭塞的独立危险因素，而与非透析的慢性肾脏

8、病患者比较，维持性透析患者的CRP水平显著增加，提示微炎症是CKD患者血管硬化、闭塞的重要致病因素。在CKD患者体内，大量沉积于血管内皮病灶中，促进黏附分子如ICAM-1等表达，造成血管内皮功能障碍；CRP又能够进一步激活核因子-KB（NF-KB）和CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBP）刺激人的冠脉平滑肌细胞、巨噬细胞表达细胞因子如白介素-17、TNF-a等炎症因子表达等，诱导单核细胞迁移、调节平滑肌细胞的增殖并向泡沫细胞转化，进一步诱发