脂联素与慢性肾脏病心血管事件发生的研究概况

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1、脂联素与慢性肾脏病心血管事件发生的研究概况【关键词】脂联素；肾疾病；心血管事件慢性肾脏病（CKD）患者肾功能损害呈持续性进展，最终导致慢性肾衰竭（CRF），心血管事件的发生是CRF患者死亡的主要原因之一，对患者的生命及生存质量造成严重的影响。因此，延缓CKD进展，防治CKD患者心血管事件的发生仍是肾脏病工作者研究的重点。CKD患者心血管事件的发生机制复杂，尚有许多未知点。脂联素（adiponectin,ADPN）作为一种脂源激素是近年来又一研究热点，现就其在CKD患者心血管事件发生中的作用及可能机制作一综述。一、脂联素的结构及生物特性1995年Scherer等［1］率先

2、在小鼠前脂肪细胞分离克隆出脂肪细胞补体相关蛋白，继之Maeda等［2］通过不同的方法从人脂肪组织克隆出该物质并命名为ADPN。脂联素又被称作Acrp30、apM1、AdipoQ、GBP28,最初在人体皮下脂肪组织、血浆和鼠科动物的脂肪细胞中被发现，是一种由脂肪细胞特异表达和分泌的蛋白质激素,人体内的脂联素由244个氨基酸组成,由位于3q27的apM1基因编码,相对分子质量约30KD,由氨基末端的分泌信号序列(aa118),一段特异序列(aa1941),一组由22个氨基酸组成的胶原重复序列(aa4214107),一段球状序列(aa108244)组成，其中球状区是脂

3、联素生物活性的关键部位,和TNFα的结构相似,脂联素与胶原Ⅷ、X和补体C1q高度同源。脂联素的单聚体和三聚体是其生物活性形式或受体亲和配基，可以特异性结合骨骼肌或肝脏细胞膜上的G蛋白藕联受体、一型或二型脂联素受体,进而调节脂肪酸氧化和糖代谢。脂联素属可溶性防御性胶原家族(solubledefensecollagensfamily)成员,通过其类胶原功能区形成同源或异源三聚体或寡聚复合物存在于循环中,与特定受体中的类胶原功能区结合而影响脂质合成、储运及机体代谢。ADPN在人血浆含量非常丰富，在人体内以3～30μg/ml的浓度出现在循环血浆中，约占总血浆蛋白量的0.01%

4、。研究表明，脂联素与肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗以及糖尿病的血管病变、代谢综合征等有一定关系，并证实了脂联素在这些疾病的发生发展中起着重要作用，各种肾病的并发症主要表现为心血管病变和脂质代谢紊乱，因此，脂联素与肾脏疾病的发生发展可能也有一定关系。二、脂联素对血管内皮细胞的保护与调节作用1.对血管内皮细胞功能的保护作用14　　Shimabukuro等［3］研究发现血浆脂联素水平降低与内皮依赖性血管舒张功能障碍、腰围及体质指数的增加有密切关系。因此,肥胖人群中血浆脂联素水平降低可能是内皮依赖性血管舒张功能受损的原因之一。Ouchi等［4］测量一组高血压患者的脂

5、联素及反应性充血的血管舒张反应等指标并经过多元回归分析,结果显示,在高血压患者中,血浆脂联素水平同内皮依赖性血管舒张功能独立相关。而Tan等［5］对一组无大血管疾病的2型糖尿病患者和在年龄、性别、体质指数上相匹配的非2型糖尿病受试者进行了血清脂联素、反应性充血及含服硝酸甘油后的血管舒张反应等指标的测定,发现在伴或不伴2型糖尿病的受试者中,血浆脂联素水平降低均与内皮依赖性血管舒张功能受损密切相关。从而验证脂联素确实对内皮依赖性血管舒张功能具有保护作用。Tan等［5］在体外培养的人主动脉内皮细胞中进行研究,测量未经脂联素处理和给予生理浓度的人脂联素处理的人主动脉内皮细胞中N

6、O终末代谢产物(NOx)的产生量,结果显示,脂联素可使NOx的产生量明显增加,提示在人主动脉内皮细胞中脂联素也可刺激NO产生。由于内皮依赖性血管舒张功能主要取决于内皮源性NO的产生量及活性,以上研究结果提示,脂联素具有胰岛素样的血管活性作用,通过促使内皮细胞NO生成增加,而增强内皮依赖性血管舒张功能。2.对血管内皮细胞的调节作用14　　内皮源性NO是目前所知最强的内源性血管舒张因子,并且具有抗炎、减少血小板黏附及减少脂质过氧化等特性,故脂联素可通过促使内皮源性NO产生/释放增多。在胰岛素抵抗时,由于胰岛素抑制脂肪分解的作用减弱,血游离脂肪酸(FFA)浓度升高。高FFA可

7、通过抑制内皮细胞一氧化氮合酶（eNOS）活性和表达引起内皮源性NO产生减少,导致血管内皮细胞功能障碍。正常人在给予糖负荷后,内皮依赖性血管舒张功能减退,并且血糖浓度与血管舒张功能呈负相关,提示高血糖可直接损伤血管内皮细胞。目前不少研究表明,在肝脏、骨骼肌和脂肪组织等代谢敏感组织中,脂联素具有调节糖脂代谢的胰岛素增敏效应。在动物实验研究中,Fruebis等［6］对雄性C57BL/6J小鼠给予高脂肪、高蔗糖饮食,以提高血循环中FFA、葡萄糖和甘油三酯浓度,然后给予静脉注射脂联素处理。结果发现,静脉注射脂联素后可显著降低血浆中升高的FFA、葡萄