hpse在乳腺癌中的表达与肿瘤lmvd关系

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1、万方数据新乡医学院硕士学位论文tumor．3)HPSEmaypromotelymphangiogenesisofbreastcancer,Theresearchprovid懿atheoreticalbasisforantilymphangiogenesisdrugselection,designandclinicalapplicationofbreastcancer．KeywordsLymphaticvesseldensity；Hepamnase；Breastcancer5万方数据新乡医学院硕士学位论文邸SE在乳腺癌中的表达与肿瘤Lm关系．■上--JL刖

2、昌乳腺癌是全世界女性常见的恶性肿瘤之一，在中国及欧美国家均居女性恶性肿瘤发病的第一位，严重危害女性健康I·】。据世界卫生组织调查显示：2008年全世界新增加乳腺癌患者138万例，占所有女性恶性肿瘤新发病人数的22．9％，46万女性死于乳腺癌，占所有死于恶性肿瘤女性人数的13．7％12】。乳腺癌的发病原因同大多数恶性肿瘤一样尚未明确。乳腺癌的发病高峰期是在45．50岁年龄段，但近年来发病年龄有逐渐年轻化的趋势f3】。肥胖、精神压力大、绝经年龄晚、月经来潮年龄过早、直系亲属有乳腺癌病史或其他恶性肿瘤病史是乳腺癌的高危因素【4】。近年来，随着手术、放化疗、生物

3、免疫等治疗方法不断完善，乳腺癌患者生存率得到明显提高，但仍是导致女性死亡的首位恶性肿瘤圈，发生远处转移是引起乳腺癌患者死亡的主要原因。国内王小松等【叼研究发现，发生腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者中位生存期为102．75月，明显低于无腋窝淋巴结转移乳腺癌患者中位生存期292．oo月，IIb和Ⅲ。期乳腺癌患者中位生存期分别是146．91月、85．27月，明显低于I期和Ⅱ。期乳腺癌患者中位生存期226．00月、222．00月。因此，对关键促肿瘤转移蛋白进行研究，进而筛选出用于乳腺癌治疗的靶向基因和蛋白，对提高乳腺癌患者生存率，具有重要意义。HPSE是上世纪九十年代

4、发现的一种内源性糖苷内切酶，其基因定位于4q21．3，基因全长约50kb，共含有14个外显子及13个内含子【7】。通过不同的剪切，转录生成两种mRNA，这两种mRNA大小分别为5Kb，1．7kb，二者含有相同的开放性读码框，均编码含543个氨基酸的蛋白前体。蛋白前体经糖基化等一系列修饰后形成65KD的HPSE蛋白前体。HPSE蛋白前体被相对分子量为61192的专一性蛋白水解并经后续加工修饰后生成8KD、50KD的两个亚单位，这两个亚单位通过非共价键形成的异二聚体既是具有活性的HPSE。HPSE主要有HPSEl与HPSE2两种亚型，HPSEI主要分布于肿瘤

5、、炎症组织及体内的一些免疫器官、细胞中，HPSE2主要分布于脑组织、乳房、空回肠、生殖器官，两种亚型均具有促进肿瘤生长的作用，我们通常所说的HPSE既是指HPSElN。正常生理情况下，HPSE在体内主要参与炎性疾病的发生发万方数据新乡医学院硕士学位论文展、损伤与修复等病理生理过程，主要是促进中性粒细胞及淋巴细胞向炎症部位游走，使炎症反应加重。在损伤修复的过程中，可以促进微血管及肉芽组织形成，加速损伤的修复。细胞外基质(extraceUularmatl魄ECM)及基底膜(basementmembrane,BM)是限制乳腺癌癌细胞侵润转移的首要屏障，其主要成

6、分是硫酸肝素蛋白多糖(h印aransulfateproglycart,HSPG)，HPSE是目前发现的唯一一种能降解HSPG的硫酸乙酰肝素(heparansulfate，HS)侧链的内切酶【9】。当HSPG被降解后，ECM和BM的屏障作用也被破坏，肿瘤细胞可以直接向周围侵袭蔓延或侵入脉管系统向全身扩散【lol，同时结合在HSPG上的一些血管生长因子也被释放，诱发癌组织内微血管生成，使肿瘤细胞更易侵入脉管系统向全身转移【ll】。淋巴管是淋巴系统的主要组成部分。淋巴管是广泛分布的毛细管状结构，是淋巴液流动的物质通道，和血液循环相互交流。淋巴转移是乳腺癌发生转

7、移最常见的方式，肿瘤细胞侵入淋巴管，随淋巴流到达腋窝淋巴结，形成腋窝淋巴结转移性乳腺癌。腋窝淋巴结发生转移后，可继续沿淋巴循环转移至锁骨上及锁骨下淋巴结，最终进入血液循环，继发血运转移。癌组织内新生淋巴管生成是癌细胞淋巴转移的第一步。如何能直观的辨认出微淋巴管的形态、分布是肿瘤微淋巴管研究的前提。但是由于无法特异性标记出淋巴管内皮，对肿瘤淋巴管的研究一直少见报道。D2-40是最新发现的高度特异性淋巴管内皮细胞标记物，可以标识多种恶性肿瘤的新生微淋巴管，在成熟淋巴管内皮和微血管内皮不表达f12’13】。研究微淋巴管的生成机制对抗乳腺癌淋巴结转移治疗具有重要

8、意义。恶性肿瘤细胞的转移就是从原发灶部位侵入微淋巴管、微血管或体腔，迁徙到其他部