抗药物依赖功效药效团模型的构建及其虚拟筛选

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1、学位论文使用授权书根据《中央民族大学关于研究生学位论文收藏和利用管理办法》，我校的博士、硕-上学位获得者均须向中央民族大学提交本人的学位论文纸质本及相应电子版。本人完全了解中央民族大学有关研究生学位论文收藏和利用的管理规定。中央民族大学拥有在《著作权法》规定范围内的学位论文使用权，即：(1)学位获得者必须按规定提交学位论文(包括纸质印刷本及电子版)；(2)为教学和科研目的，学校可以将公开的学位论文作为资料在图书馆等场所提供校内师生阅读等服务；(3)根据教育部有关规定，中央民族大学向教育部指定单位提交公开的学位论文；(4)学位论文作者授权学校向中国科技信息

2、研究所及其万方数据电子出版社和中国学术期刊(光盘)电子出版社提交规定范围的学位论文及其电子版并收入相应学位论文数据库，通过其相关网站对外进行信息服务。同时本人保留在其他媒体发表论文的权利。本人承诺：本人的学位论文是在中央民族大学学习期间创作完成的作品，并已通过论文答辩；提交的学位论文电子版与纸质本论文的内容一致，如因不同造成不良后果由本人自负。本人同意遵守上述规定。(保密的学位论文在解密后适用本授权书，本论文：口不保密，口保密期限至年月IE)作者暨授权人拌。门乡协司20，弓年f月乃日学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行

3、研究工作所取得的研究成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任由本人承担。学位论文作者签字：；心霸丑l虱20，与年，月加日中央民族大学硕士学位论文摘要药物依赖是当今世界最严重的社会和生物医学问题之一。长期药物依赖不仅损害躯体健康，而且损害精神健康，特别是致其人格破坏、道德沦丧、违法犯罪。根据世界卫生组织最新统计，截止2011年4月，全世界吸毒成瘾者超过2．84亿人。所以抗药物依

4、赖新药的研发被越来越多的人关注，国内外学者把更多的目光放在寻找中药中抗药物依赖新药的先导化合物上。本论文研究的目的和意义是：我国中草药资源丰富，我们课题组就曾深入地研究了金不换中抗药物依赖的有效成分。但目前国内使用的戒毒中药均为复方制剂，处方庞大，药味多。有效成分与无效成分混杂，使质量难以控制，这大大限制了中药资源的利用。因此运用现代药物设计方法，发现中药中具有抗药物依赖功效的有效成分具有重要的意义。本论文运用计算机辅助药物设计方法，基于多巴胺D2和D3受体构建具有抗药物依赖功效的药效团模型，再以构建的药效团模型作为提问结构，在中药化学数据库(TCⅧ)中

5、进行虚拟筛选，利用分子对接技术，对筛选结果进行了分析和评价，发现了新的先导化合物，为抗药物依赖新药的研发提供了理论基础。本论文的主要研究内容和结果如下：1．采用HipHop方法分别基于多巴胺D2、D3受体拮抗剂构建具有抗药物依赖功效的药效团模型，采用受体．配体晶体复合物构建药效团模型方法，基于多巴胺D3受体构建了受体．配体复合物药效团模型，并分析了训练集同药效团模型的匹配情况，用测试集对药效团模型进行了验证。证明了上述三中央民族大学硕士学位论文个药效团模型的正确性与可靠性。最终选取D2_Ligands_06、D3_Ligands03和3PBL02三个药效

6、团模型为最优药效团模型。2．以上述三个药效团模型为提问结构，在TCMD数据库中进行虚拟筛选，三个药效团模型分别筛选得到1181、531、1362个化合物，依据Lipinski和Veber类药性原则过滤掉不符合成药性规律的化合物，分别剩下845、261、957个可以成药的化合物。3．采用Libdock程序将上述2063个可成药的化合物与相应的多巴胺D2或者D3受体进行快速分子对接。分别取三次对接打分值排名最靠前的50个化合物，采用Ligandfit半柔性对接方法，将上述150个分子与相对应的受体进行更为精确的第二次分子对接。采用ConsensusScore

7、程序对第二次接结果进行一致性打分，第二次对接分别得到32、16、19个化合物。4、根据Consensus值分析上述67个化合物，选取唯一的一个Consensus值为6的化合物高山黄芩素苷(Scutellarin)，以及同时被多巴胺D2和D3受体拮抗剂药效团模型筛选命中的双靶点化合物熊竹素(Kumatakenin)。使用FlexibleDocking全柔性对接程序在理论上对其进行了相互作用机理研究。发现高山黄芩素苷能很好地与多巴胺D2受体结合，其相互作用能为-60．587kj·mol～，并且结合体系稳定，本文认为高山黄芩素苷在理论上可以作为多巴胺D2受体拮

8、抗剂抗药物依赖新药研发的先导化合物。另外，熊竹素也日匕14HK好地与多巴胺D2和