药物发现的虚拟筛选方法课件

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1、第五章药物发现中的虚拟筛选1第一节概述发表论文数目搜寻的基本要素：搜寻标准；化合物库；计算方法2基本方法两类方法3数据库4第二节小分子结构的化学信息学处理化学信息学Chemoinformatics，chemicalinformatics，Cheminformatics，chemi-informatics利用计算机信息处理技术对化学分子结构和相关信息进行管理的一种综合性技术和学科，应用化学信息学可促进化学信息的获取、转化与共享。5一、2D和3D分子结构的计算机处理方法化学分子结构的层次6（一）以一维形式表示

2、对2D结构进行编码——储存和交换化学结构式数据的命名法SMILES（SimplifiedMolecularInputLineEntrySystem，简化分子线性输入系统）SLN（Sybyllinearnotation，Sybyl线性标记法）7SMILES•按化合价模型，每个原子被氢原子饱和；双键用=表示；三键用#表示；环化分子用闭合原子序号表示；芳香环中不饱和原子用小写字母表示，分支用括弧表示甲烷CH4C乙醇C2H5OHCCO氰化氢HCNC#N环已烷C6H12C1CCCCC1吡啶C5H5Nn1ccccc1

3、2-PropanolCC(O)C8（二）以二维形式表示9连接表表示10（三）以三维形式表示1、直接坐标法•用迪卡尔坐标直接存储每个原子的三维坐标（x,y,z）112、内坐标法•每个原子位置以与其他原子间的3个相对位置关系表示——距离、夹角、二面角12（四）分子存储格式及其相互转换每一软件系统都有自己的分子存储格式•MDL公司的MOL格式•Tripos公司的MOL2格式•剑桥晶体数据库CSD的FDAT和CIF格式•蛋白质数据库PDB的PDB格式（ENT格式）13基本存储：分子的元素组成、原子坐标、原子连接

4、关系还能存储：分子子结构信息，能适用于生物大分子原子电荷信息，调用时不必再计算确定特定原子化学环境的原子类型信息14二、化合物数据库的生成和管理输入搜寻和检索管理输出15ISIS(IntegratedScientificInformationManagementSystem)——MDL的综合性结构和反应管理软件由三个主要分软件组成：(1)ISIS/DRAW——用于输入结构式和搜寻询问条件(2)ISIS/BASE——用于生成局部数据库及处理信息(3)ISIS/HOST——主服务器应用程序，进行通讯连接，集中

5、数据库数据并作处理162D结构输入——计算机绘制化学结构式首先输入原子和键的骨架结构，原子数、电荷会自动变为上下标软件的模板中收集大量分子片段可智能分析结构式，处理结构式的编码和变换还可有附加功能，如自动命名、化学计算、光谱分析等172D结构转化为三维结构18常用化合物数据库•FCD(FineChemicalsDirectory)——MDL维护。收载约90000化合物数据，包括化学系统名、俗称、分子式、分子量、供应商、价格、CAS登录号、纯度等。可通过结构式或其它任何数据检索•ACD(AvailableC

6、hemicalsDirectory)——MDL维护。FCD数据库加上可大批量供货的化学品信息。目前有25万个化合物•CSD（CambridgeStructureDatabase)——20多万个结晶的3D结构实验数据及相关数据ZINCdatabase19ZINC20第三节靶标大分子的生物信息学处理生物信息学基于数学、生命科学、化学和计算机科学的交叉学科利用计算机信息处理技术对大量生物大分子作信息获取、加工、储存、分类、检索与统计分析，揭示生物大分子的分子结构、功能、同源性和进化关系推动生命科学的发展，为创新

7、药物的研究和开发奠定基础21生物信息学的内容建立可贮存和管理大量生物信息学数据集的数据库处理大量数据的算法和统计方法分析和解释不同类型的生物数据，如RNA、DNA和蛋白质序列、蛋白质结构、基因表达以及生化途径生物信息学的应用22一、核酸和蛋白质的序列分析（sequenceanalysis）(一)单个序列分析根据单个氨基酸的物化性质推测整个蛋白质的性质，也可预测二级结构出现的可能性23根据统计值：Glu经常出现在α-螺旋中；Val常在β-折叠中发现，Pro通常不出现于α-螺旋中和β折叠中，而倾向在回折中……

8、（数值=1代表偏好处于平均；＞1代表偏好大于平均；＜1代表偏好小于平均）24(二)双重序列比较——序列比对sequencealignment序列对比可以用各种矩阵表达并作相似性打分，两个残基越相似则打分值越高25(三)多重序列比对multiplesequencealignmentH.X.Liu,et.al.MOLECULARPHARMACEUTICS2010,7,1,75-85多重序列比对可以从细节上更多揭示保守模式和结构信息