氟代哒嗪化合物合成方法学的研究

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1、氟代哒嗪化合物合成方法学的研究裴文（浙江工业大学化学工程与材料学院，浙江工业大学国家绿色化学重点实验室培育基地，杭州310014）摘要介绍了氟代哒嗪化合物的特性和用途，叙述了卤原子交换法、重氮化法、氟代马来酸酐与肼的缩合反应法、电化学法和离子交换法等制备氟代哒嗪化合物的工艺路线、条件，评述了各方法的优缺点。介绍了浙江工业大学化学工程与材料学院在用研制氟代哒嗪化合物取得的进展。关键词氟代哒嗪；氟化；离子交换树脂；合成氟代哒嗪化合物具有抗癌、杀菌、抗术意义和应用价值。[1,2]病毒、除草等作用，在染料和荧光增白本研究的氟代哒嗪化合物的合成主要[3]方面有很高的应用价值。是氟原

2、子与哒嗪环直接连接的哒嗪化合近年来，我们对氟代哒嗪类化合物的物。目前氟代哒嗪化合物的合成主要有如生理活性试验结果显示，4-氟-1,2,3,6-四氢下几种方法。-3,6-二氢哒嗪二酮对延边晒烟腋芽有抑制1卤原子交换法作用，具有青鲜素的生理活性；4-氟-3-羟以氟原子置换哒嗪环上的氯原子是合基-1-对甲基苯基-1,2,3,6-四氢-6-哒嗪酮和成多氟代哒嗪最常用的方法。1966年４-氟-3-羟基-1-苯基-1,2,3,6-四氢-6-哒嗪酮Chambers等人，在熔融状态下将3,4,5,6-四对肠肌痉挛有抑制作用；4-氟-3-羟基-1-间氯哒嗪与氟化钾反应得到全氟代瓣物3,4,

3、三氟甲基苯基-1,2,3,6-四氢-6-哒嗪酮和４-5,6-四氟哒嗪，该化合物能聚合成具有高度氟-５-氯-1-间三氟甲基苯基-1,6-二氢-6-哒热稳定性和绝缘性的高分子材料，它易与嗪酮具有防治稻瘟病的作用；4-氟-３-羟基[5-7]亲核试剂发生亲核取代反应。-1-对溴苯基-1,2,3,6-四氢-6-哒嗪酮对人型[8]后来，Godon也报道了类似的结果。[4]结核病菌有很强的抑制作用。因此，研究3-氯-6-哒嗪羧酸甲酯与氟化钾在185℃下氟代哒嗪化合物的合成方法具有一定的学得到3-氟-6-哒嗪羧酸甲酯。这种熔融状态12下的氟代多用在全氟代哒嗪化合物的合成FNCl（Sche

4、me1）。NClCOOCH3COOCH3ClClNKFNFN185℃NNClHFNClNClClF。NClClFScheme1F当进行选择性氟代时，一般是在非质NFNCl子极性溶剂中进行，常用二甲亚砜、二甲F。基甲酰胺等。常用的氟代试剂有NaF，KF，Scheme3CsF和HF等。Klauke发现，四氯哒嗪用在非质子极性溶剂中，氟代反应的选NaF和KF进行选择性氟代时，3位氯首先择性除了受氟代试剂的影响，还与溶剂的被氟取代，二氟代时产生3种可能的二氟选择有关。例如，3,6-二氯哒嗪与氟化钾的代化合物；三氟代时，产生2种可能的三反应，在二甲基甲酰胺（DMF）中得到单氟代哒嗪

5、（Scheme2）。[2]氟代产物3-氟-6-氯哒嗪，而在二甲基亚F[10]砜（DMSO）中则得到3,6-二氟哒嗪。NClNClFClFClNKFNKFNClFFNDMSONDMFNNClKFNFNFClFCl。NClNFNClClClFScheme4FFF金属氟化物作为氟代试剂温度要求NClNFNClNClNClNF高，反应时间长，因此人们发展了多种温FClCl。和的高选择性氟代试剂。其中，HF-Base复Scheme2合物体系近年来发展很快，Tsuyoshi等用HF用氟化氢作氟代试剂时，二氟代与三与吡啶的复合试剂由氯代哒嗪得到了氟代[11]氟代均只生成1种氟代产物，生

6、成3位或6哒嗪。HF-Base体系中氟离子比无水HF位被氟代的产物。因此，氟代试剂中氟化更稳定，更利于亲核取代反应。Umeno在氢比氟化钾和氟化钠在氟代反应中更具有合成农药苯基哒嗪时使用的氟代试剂是四[9][12]好的选择性（Scheme3）。丁基氟化磷与HF或2HF的复合物。13ClF得却不多。我们认为可能是氨基哒嗪的合NNBu4PF.HF成路线较长，转化率较低的缘故。NNBu4PF.2HFNH2FNaNO2NN。NNHBF4Scheme5MeMe。Mircea等用1,8-双二甲氨基萘（PS）与Scheme8Et3N·3HF体系做氟代试剂，高收率地得3氟代马来酸酐与肼的

7、缩合反应法[13]到了3,6-二氯哒嗪的单氟代产物。氟代马来酸酐与肼类缩合反应也是合ClClFN2PS+4(Et3N.3HF)NN成单氟或双氟代哒嗪酮的一种方法。Kealy+NNN利用二氟代马来酸酐，在乙酸介质中与肼ClFF。进行缩合，合成得到了4,5-二氟-3,6-哒嗪二Scheme6酮的钠盐，然后在低温下用Me3COCl氧化，卤原子交换法中常用DMSO和DMF等[16]制得4,5-二氟-3,6-哒嗪二酮。Merck用同高沸点非质子极性溶剂。David等研究了乙[17]样也得到了N-取代的哒嗪酮。腈溶剂中，在18-冠醚-6催