5位氟代嘧啶化合物合成

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1、5位氟代嘧啶化合物合成【摘要】具有特定结构和实用价值的5-氟嘧啶类化合物作为一种重要的医药中间体越来越受到人们的关注。本论文主要研究的课题是采用工业原料氟乙酸甲酯，以丙酰氯与其发生亲核取代反应制得丙酰氟乙酸甲酯，再与甲脒乙酸盐缩合，采用适当比例的混合溶剂提取得一系列的5位氟代的嘧啶化合物。用红外光谱仪，熔点测定仪等对所取得的物质进行结构鉴定。【关键词】氟嘧啶；酰化反应；环合引言近年来，5氟嘧啶类化合物作为一种重要的医药中间体越来越受到人们的关注，以它们为基础的5-氟尿嘧啶、伏立康唑等化合物的合成研究也取得了很大的进展。5氟嘧啶环

2、的合成、氟嘧啶C2、C4和C6位的烷基化及其卤代一直是合成上的难点和热点。鉴于嘧啶环的药用活性及氟原子的特殊性质，在嘧啶环上引入氟原子已成为合成新药物的重要考虑因素。本文主要进行的是5位氟代的嘧啶类化合物及其衍生物的合成方法和工艺研究，综合考察各相关反应的产率、反应操作的难易程度和中间体的纯度、性状等各方面因素。1氟嘧啶类化合物的合成方法7目前5氟嘧啶类化合物的合成方法主要有三类：一类是从氟乙酸乙酯出发，经过一系列反应得到最终产物；另一类是直接对现有的氟嘧啶类化合物进行烷基化、a-卤代烷基化以及基团的取代反应；还有一类就是从2，

3、3，3，3-四氟丙酸甲酯出发，经过一系列反应最终得到产物。具体的合成方法举例如下：1.1从氟乙酸乙酯出发6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶的合成[1][2]。本方法采用工业原料氟乙酸乙酯，以丙酰氯与其发生亲核取代反应制得α-氟丙酰乙酸乙酯（2），再与甲脒乙酸盐缩合，采用适当比例的混合溶剂提取得（3），再用POCl3使化合物（3）的羟基氯化、NBS溴代得目标化合物（1）。合成路线如图1所示：该合成路线工艺简单、反应成本低、反应条件温和，适合工业化生产，并保持了较高的产率，总收率为41.7%[1]。原料氟乙酸乙酯价廉易得，除第一

4、步反应收率较低以外，其余各步收率较为良好。其合成条件对设备要求不高，只要用脲和胍来替换第二步反应中的脒，就可以分别得到不同的反应中间体及产物。71.2从氟嘧啶类化合物出发2,4-二氯-6-乙基-5-氟嘧啶的合成[3]。本合成方法以2，4-二氯-5-氟嘧啶为原料，经格氏反应，氧化而得。合成路线如图2所示。本实验的格氏试剂的制备中常用碘或碘钾盐作催化剂，然后采用1，2-二溴乙烷作为反应引发剂。导致本反应对溶剂要求高，使用前需经过严格的纯化，去除其中的过氧化物，水，醇，酸等杂质。有副反应产生，产物纯化较为困难。且反应中的原料2，4-二

5、氯-5-氟嘧啶本就是5位氟代的嘧啶类化合物之一，原料难得昂贵，此方法适用于其氟嘧啶类化合物衍生物的分析合成。1.3从2,3,3,3-四氟丙酸甲酯出发[4]该方法为：用2,3,3,3-四氟丙酸甲酯与醇钠进行醇解后酸化，在极性溶剂中进行皂化水解，处理可得α-氟代丙二酸单酸或α-氟代丙二酸单酸钾盐，然后与酰胺化合物进行酰化反应，极性环境下进行环合即可得相应的6-烷基-4-羟基-5-氟嘧啶。合成路线如图3所示：图3.6-乙基-4-羟基-5-氟嘧啶的合成路线如果将本例中的丙酰氯换成其他的酰氯化合物，则可制得与之相应的6-烷基-4-羟基-5

6、氟嘧啶。本路线反应条件温和，工艺简单，而且各步收率都比较高，但是原料2,3,3,3-四氟丙酸甲酯的难得是本路线的一个关键。2从氟嘧啶类化合物的合成路线7本文是以合成一系列的5位氟代的嘧啶类化合物为目的，所以无需对此再进行溴化反应。本文采用上述合成方法中的第一种[1][2]，选用工业原料氟乙酸甲酯，以丙酰氯与其发生亲核取代反应制得丙酰氟乙酸甲酯，再与甲脒乙酸盐缩合，采用适当比例的混合溶剂提取得一系列的5位氟代的嘧啶化合物（以丙酰氯为例：如6-乙基-4-羟基-5-氟嘧啶、6-乙基-2，4-二羟基-5-氟嘧啶等）。2.1丙酰氟乙酸甲酯

7、及其环合产物的合成在THF和氢化钠条件下，氟乙酸甲酯和丙酰氯进行反应，经分液萃取后，旋转蒸发得粗品丙酰氟乙酸甲酯。在冰浴下，丙酰氟乙酸甲酯在甲醇钠-甲醇溶液中与甲脒乙酸盐（盐酸胍、脲、甲基异硫脲）在10℃以下反应后室温过夜，蒸干后用水溶解再用CH2Cl2洗涤后，用12%HCl调pH弱酸至不产生沉淀，过滤后重结晶得到系列产物（6-乙基-4-羟基-5-氟嘧啶、6-乙基-2-甲硫基-4-羟基-5-氟嘧啶等）。具体路线图解如图4所示。2.2乙酰氟乙酸甲酯及其环合产物的合成在THF和氢化钠条件下，氟乙酸甲酯和乙酰氯进行反应，经分液萃取后，

8、旋转蒸发得粗品乙酰氟乙酸甲酯。在冰浴下，乙酰氟乙酸甲酯在甲醇钠-甲醇溶液中与甲脒乙酸盐（盐酸胍、脲、甲基异硫脲）在10℃以下反应后室温过夜，蒸干后用水溶解再用CH2Cl2洗涤后，用12%HCl调pH弱酸至不产生沉淀，过滤后重结晶得到系列产物（6-甲基-2-氨基-