支气管哮喘中医辨证分型与炎性因子相关性研究

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提要目的：探讨支气管哮喘的中医证型与炎性因子的相关性，研究其中医辨证分型的客观指标，以期推进支气管哮喘中医辨病辨证的客观化、微观化，更好地指导临床用药及进行疗效评估，提高支气管哮喘中医防治水平。方法：选取符合支气管哮喘诊断标准和哮病中医辨证标准的患者，并设健康对照组。检测其血清中及痰中C-反应蛋白(CRP)、白介素8（IL-8）、嗜酸性粒细胞趋化因子(Eotaxin)等炎性因子水平，经统计学处理，分析哮喘患者不同分期、不同证型间支气管哮喘患者炎性因子水平的差异，并且与健康对照组比较。结果：（1）支气管哮喘急性发作期组（热哮证、风痰哮证、冷哮证）血清及诱导痰的CRP、IL-8和Eotaxin水平高于缓解期组（肺脾气虚证、肺肾两虚证）及健康对照组(P<0.05)；支气管哮喘缓解期组血清及诱导痰的CRP、IL-8和Eotaxin水平高于健康对照组(P<0.05)。（2）各组血清及诱导痰中CRP水平由高到低依次为：热哮证、风痰哮证、冷哮证、肺脾气虚证、肺肾两虚证、健康对照组；其中热哮证、风痰哮证及冷哮证各组间有显著差异(P<0.01)，肺脾气虚证与肺肾两虚证相比无显著性差异(P﹥0.05)。（3）各组血清及诱导痰中IL-8水平由高到低依次为：冷哮证、热哮证、风痰哮证、肺肾两虚证、肺脾气虚证、健康对照组；其中各组间均有显著性差异(P<0.01)。（4）各组血清及诱导痰中Eotaxin水平由高到低依次为：风痰哮证、冷哮证、热哮证、肺肾两虚证、肺脾气虚证、健康对照组；其中各组间均有显著性差异(P<0.01)。结论：支气管哮喘患者炎性因子（CRP、IL-8和Eotaxin）与中医证型之间有一定的相关性，可作为支气管哮喘中医辨证的客观指标。关键词支气管哮喘；哮病；中医辨证分型；炎性因子；CRP；IL-8；Eotaxin；相关性 ThestudyforthecorrelationbetweenTCMsyndromesofAsthmaandinflammatoryfactorsSpeciality:InternalMedicineofTraditionalChineseMedicineAuthor:ChengNanaTutor:ProfessorChenXianhaiAbstractObjective:ToexplorethecorrelationbetweenthebronchialasthmaTCMsyndrometypeandinflammatoryfactors,andstudytheobjectiveindexesoftheChinesemedicinediagnosisandclassification,soastopromotethebronchialasthmaTCMsyndromedifferentiationanddiseasedifferentiationoftheobjective,microscopic,andbetterguideclinicaldrugandefficacyevaluation,improvetheleveloftraditionalChinesemedicineinpreventingandtreatingbronchialasthma.Method:ChooseaccordwiththebronchialasthmadiagnosisstandardandxiaodiseaseTCMsyndromedifferentiationofstandardpatients,andtosetuphealthcontrolgroup.DetectC-reactiveprotein(CRP),interleukin8(IL-8),eosinophilchemotacticfactor(eotaxin)levelinthebloodandphlegm.Afterstatisticsprocessing,weanalyzeasthmapatientsofdifferentstagesanddifferentsyndrometypesinpatientswithbronchialasthmainflammatoryfactorleveldifference,andcomparedwiththecontrolgroup.Result:(1)thebronchialasthmaacuteepisodegroups(lengxiao,rexiaosyndromeandfengtanxiaosyndrome)ofCRP,IL-8andEotaxinlevelinthebloodandphlegmhigherthanremissiongroups(feipiqixusyndrome,feishenliangxusyndrome)andhealthincontrolgroup(P<0.05);ThebronchialasthmaremissiongroupsCRP,IL-8andEotaxinlevelinthebloodandphlegmhigherthanhealthincontrolgroup(P<0.05).(2)theCRPlevelsinthebloodandsputumfromhightolowinturnfor:rexiaosyndrome,fengtanxiaosyndrome,lengxiaosyndrome,feipiqixusyndrome,feishenliangxusyndrome,healthycontrol.TheCRPlevelsofrexiaosyndrome,fengtanxiaosyndromeandlengxiaosyndromehavesignificantdifferenceamongeachothers(P<0.01);theCRPlevelsoffeipiqixusyndromeandfeishenliangxusyndromehavenodifference(P﹥0.05).(3)theIL-8levelsinthebloodandsputumfromhightolowinturnfor:lengxiaosyndrome,rexiaosyndrome,fengtanxiaosyndrome,feishenliangxusyndrome,fei piqixusyndrome,healthycontrol.TheIL-8levelsofthesixgroupshavesignificantdifferenceamongeachothers(P<0.01).(4)theeotaxinlevelsinthebloodandsputumfromhightolowinturnfor:fengtanxiaosyndrome,lengxiaosyndrome,rexiaosyndrome,feishenliangxusyndrome,feipiqixusyndrome,healthycontrol.Theeotaxinlevelsofthesixgroupshavesignificantdifferenceamongeachothers(P<0.01).Conclusion:Theinflammatoryfactors(CRP,IL-8andEotaxin)inthebronchialasthmapatientshaveacertaincorrelationwiththeChinesemedicinesyndrometypes.ThesecanbeusedastheobjectiveindexesofbronchialasthmaTCMsyndromedifferentiation.Keywordsbronchialasthma；xiaodisease；syndromedifferentiationofTCM；inflammatoryfactor；C-reactiveprotein；Interleukin8；eotaxin；correlation 目录引言...............................................................................................................................1临床研究...............................................................................................................................31研究对象............................................................................................................................31.1诊断标准........................................................................................................................31.2纳入标准........................................................................................................................41.3排除标准........................................................................................................................41.4一般资料.........................................................................................................................52研究方法............................................................................................................................52.1分组方法.........................................................................................................................52.2观察项目.........................................................................................................................52.3血标本收集与处理.........................................................................................................52.4诱导痰与痰处理.............................................................................................................52.5主要试剂.........................................................................................................................62.6统计学处理.....................................................................................................................63结果....................................................................................................................................63.1支气管哮喘常见证型的构成.........................................................................................63.2各组的性别构成............................................................................................................73.3各组的年龄构成............................................................................................................73.4各组的血清和诱导痰中C反应蛋白水平比较...........................................................73.5各组的血清和诱导痰中白介素-8水平比较................................................................83.6各组的血清和诱导痰中嗜酸性粒细胞趋化因子水平比较........................................9讨论.............................................................................................................................101支气管哮喘的病因病机认识..........................................................................................102支气管哮喘的证候学研究..............................................................................................113支气管哮喘的炎症学说..................................................................................................113.1C-反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)...........................................................................123.2白细胞介素8（IL-8）.................................................................................................12 3.3嗜酸性粒细胞趋化因子（eotaxin）...........................................................................134本研究结果分析..............................................................................................................134.1哮喘中医证型的构成...................................................................................................144.2哮喘中医证型与年龄之间的关系...............................................................................144.3哮喘中医证型与C反应蛋白（CRP）之间的关系...................................................154.4哮喘中医证型与白介素-8（IL-8）之间的关系.........................................................164.5哮喘中医证型与嗜酸性粒细胞趋化因子（eotaxin）之间的关系...........................16结语.............................................................................................................................18参考文献.............................................................................................................................19综述.............................................................................................................................24附录.............................................................................................................................30致谢.............................................................................................................................32发表论文.............................................................................................................................33 引言支气管哮喘（简称哮喘）是常见的慢性呼吸道疾病之一，据WHO估计，目前全球哮喘病的患者近3亿人。近10年来，随着全球范围内的空气污染和环境恶化，哮喘的发病率和死亡率呈现逐年上升趋势。欧共体呼吸健康调查(ESRHS)和国际儿童哮喘和变态反应研究(ISAAC)均显示，世界范围内儿童和成人哮喘患病[1]率分别约为3.3%-29%和1.2%-25.5%。支气管哮喘是一类包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，在此基础上又伴随气道高反应性和气道重塑。气道慢性炎症被认为是哮喘的基本病理改变和哮喘反复发作的主要病理生理机制。研究表明正常人呼吸道上皮细胞可以表达分泌CRP，在呼吸道感染时增高，[2]提示CRP在人呼吸道的防御功能中起重要作用。哮喘患者急性发作期、慢性持续期及缓解期血清CRP均较健康者升高，且急性发作期血清CRP水平明显高于慢[3]性持续期及缓解期，故血清CRP可作为反映哮喘气道炎症反应的指标。IL-8与[4][5]气道高反应性和气道炎症密切相关。赵学琴等研究发现支气管哮喘急性发作期患者血清IL-8含量明显高于健康对照组和非急性发作期，支气管哮喘非急性发作期亦明显高于健康对照组。嗜酸性细胞(EOS)在气道慢性炎症和气道高反应性中起核心作用，而eotaxin作为EOS的特异性趋化因子，发作期哮喘患者痰中eotaxin浓度增高，[6]说明它参与了哮喘的气道炎症过程，急性期哮喘患者痰中eotaxin含量显著高于正常组，中、重度哮喘组分别高出正常组6.6倍和4.8倍，中、重度哮喘组间也有显著[7]差异。故CRP、IL-8和Eotaxin均可反映支气管哮喘的气道炎症。支气管哮喘属中医“哮病”范畴。中医药防治哮病有着悠久的历史、丰富的理论基础和实践经验。哮病是由于宿痰伏肺，感邪引触，以致痰阻气道，肺失肃降，气道挛急所致的发作性痰鸣气喘疾患。以发作时喉中哮鸣有声，呼吸困难，甚则喘息不能平卧为主要表现。中医学认为，其发病多因肺、脾、肾三脏功能失调，水湿内聚为痰，伏藏于肺，成为哮喘发病的潜在“夙根”，遇外邪诱发，痰阻气道发为哮病。但是，目前支气管哮喘中医辨证缺乏明确统一的客观化、量化指标，并且有时理论分型与临床事实存有出入，症状隐匿亦增加了中医“无证可辨”的难度。通过广泛查阅文献发1 现，近年来有不少学者对支气管哮喘中医证型与现代医学指标的关系做了研究，在一定程度上反映出哮喘中医辨证的规律，但是对哮喘缓解期的研究较少，并且少有同时分析血液中及诱导痰中炎性因子的研究。本课题主要研究比较不同时期、不同中医证型支气管哮喘患者的炎性因子（IL-8、CRP和Eotaxin）水平，将中医辨证与现代科技手段相结合，以期为中医辨证提供量化依据，构建现代化的支气管哮喘中医辨病辨证模式，更好地指导临床用药及进行疗效评估，提高哮病防治水平。2 临床研究1研究对象1.1诊断标准1.1.1西医诊断标准参照中华医学会呼吸病学会分会支气管哮喘学组2008年“支气管哮喘防治指南”[8]的诊断标准：（1）反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及病毒性上呼吸道感染、运动等有关。（2）发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。（3）上述症状可经治疗缓解或自行缓解。（4）除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。（5）临床表现不典型者(如无明显喘息或体征)应至少具备以下一项试验阳性：①支气管激发试验或运动激发试验阳性；②支气管舒张试验阳性[一秒钟用力呼气容积(FEV1)增加≥12%，且FEV1增加绝对值≥200ml]；③呼气流量峰值(PEF)日内或2周变异率≥20%。符合（1）～（4）条或（4）、（5）条者，可以诊断为哮喘。[8]1.1.3支气管哮喘急性发作期诊断标准支气管哮喘急性发作是指喘息、气急、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状急剧加重，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发。[8]1.1.4支气管哮喘临床缓解期诊断标准临床缓解期是指经治疗或未经治疗，症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上。1.1.5中医诊断标准参照普通高等教育“十五”国家级规划教材《中医内科学》制定的标准：哮病是一种发作性的痰鸣气喘疾患，以发时喉中有哮鸣声，呼吸急促困难，甚则喘息不能平卧为特点，外邪侵袭、饮食不当、情志刺激、体虚病后等诱因可引起发作。3 1.1.6中医辨证分型标准以《中医内科学》、《中医临床诊疗术语证候部分》GB/T16751.2-1997、《中药新药临床研究指导原则》中关于“哮病”的辨证标准为依据，广泛参阅哮病中医证候规律的文献，并结合临床实际，本课题将哮病分为以下五种证型：（1）冷哮证：喉中哮鸣如水鸡声，呼吸急促，喘憋气逆，胸膈满闷如塞，咳不甚，痰白不粘或者清稀多泡沫，口不渴或渴喜热饮，形寒怕冷，天冷或受寒易发，面色青晦，舌苔白滑，脉弦紧或浮紧。（2）热哮证：喉中痰鸣如吼，喘而气粗息涌，胸高胁胀，呛咳阵作，痰黄稠厚，咳出不利，汗出，口苦，口渴喜饮，舌苔黄腻，舌质红，脉滑数或弦滑。（3）风痰哮证：喉中痰涎壅盛，声如拽锯，或鸣声如吹哨笛，喘急胸满，但坐不得卧，无明显寒热倾向，面色青黯，起病多急，常倏忽来去，发前自觉鼻、咽、眼、耳发痒，喷嚏、鼻塞、流涕，胸部憋塞，随即迅速发作，舌苔厚浊，脉滑实。（4）肺脾气虚证：气短声低，喉中时有轻度哮鸣，痰多质稀，色白，自汗，怕风，常易感冒，倦怠无力，食少便溏，舌质淡，苔白，脉细弱。（5）肺肾两虚证：短气息促，动则为甚，吸气不利，咳痰质粘起沫，脑转耳鸣，五心烦热，颧红，腰膝酸软，畏寒肢冷，面色苍白，舌淡苔白，脉弦细。1.2纳入标准（1）年龄≥18周岁且≤65周岁；（2）符合哮喘的西医诊断标准及中医诊断标准；（3）同意参与本试验且资料完整者。1.3排除标准（1）年龄在18岁以下或65岁以上；（2）妊娠期或哺乳期妇女；（3）不符合支气管哮喘西医诊断标准及哮病中医诊断标准者；（4）不同意参与本试验者；（5）合并有其他易引起呼吸困难等症状的疾病者，如气胸、纵隔气肿、慢性肺源性心脏病、慢性呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病等；（6）合并有其他引起CRP、IL-8、eotaxin等变化的疾病，如慢性肝病、慢性肾病、高血压性心脏病、恶性肿瘤、肺结核、糖尿病、结缔组织疾病、炎症性结肠炎、4 近期有手术外伤者，合并其他急性感染性疾病者等；（7）合并有肝、肾、心血管和造血系统等严重原发性疾病、精神病患者。1.4一般资料支气管哮喘患者均来自2011年3月-2012年1月期间山东中医药大学附属医院、济宁市中医院呼吸内科门诊及住院病人90名。所有符合纳入标准的患者。其中冷哮证13例、热哮证23例、风痰哮证18例、肺脾气虚证16例、肺脾气虚证20例；男性患者47例、女性患者43例；哮喘患者最大年龄64岁，最小年龄19岁，平均42.8±12.0岁。健康对照组10名，最大年龄62岁，最小年龄18岁，平均年龄42.1±13.1岁，均为山东中医药大学附属医院体检中心体检正常的健康者。检查前7天各组均未应用糖皮质激素。2研究方法2.1分组方法结合纳入病例的症状、体征、舌质舌苔、脉象等，按照拟定的中医辨证标准进行辨证，分为冷哮证、热哮证、风痰哮证、肺脾气虚证、肺肾两虚证、健康对照组共六组。由2名副主任医师以上职称的老师监督指导，确保诊断辨证的准确性、可靠性。2.2观察项目一般资料：包括观察对象的性别、年龄等。四诊信息：患者的症状、体征等。检测指标：血清及诱导痰中的CRP、IL-8、Eotaxin。2.3血标本收集与处理抽取观察对象静脉血3ml，肝素抗凝，离心分离血清，-20℃冰箱保存待测CRP；抽取静脉血3ml，不抗凝，离心分离血清，于-20℃冰箱保存待测IL-8、Eotaxin。2.4诱导痰与痰处理参考Pin改良法，收集观察对象的晨痰入标本盒，去除痰液中的唾液及杂物后放置于振荡器上混匀，测定痰液的总体积，用0.1%的1，4二硫苏糖醇(1，4-dithiothreitol)将痰标本液化后，与等体积的磷酸盐缓冲液(PBS)混匀，2000r/min离心5min，抽取上清液待测。5 2.5主要试剂使用美国生产的自动生化分析仪，通过免疫比浊法测定血清CRP；使用美国PIERCE公司IL-8试剂盒及Eotaxin试剂盒，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)检测白细胞介素-8（IL-8）、嗜酸性粒细胞趋化因子（Eotaxin）水平。具体操作方法按其试剂盒说明书进行。2.6统计学处理应用SPSS16.0医学统计分析软件包进行数据统计分析，根据观察指标和数据的2不同，计数资料采用χ检验，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，计量资料2组间比较用t检验，2组以上比较用方差分析。P﹥0.05时表明在统计学上无显著性差异；P＜0.05时表明有统计学上的显著差异；P＜0.01时表明有统计学上的非常显著的差异。3结果3.1支气管哮喘常见证型的构成（见图1）图1支气管哮喘常见证型构成图6 如图1所示：五种证型所占比例从高到低依次，热哮证→肺肾两虚证→风痰哮证→肺脾气虚证→冷哮证，表明哮喘患者中以热哮证最常见。3.2各组的性别构成（见表1）表1各组的男女人数及比例构成组别例数男女男：女冷哮证13761:0.86热哮证2310131:1.3风痰哮证181081:0.8肺脾气虚证16971:0.78肺肾两虚证201191:0.82健康对照组10551:1注：经χ2检验，P﹥0.05。结果表明，哮喘不同证型的性别构成无显著性差异（P﹥0.05）。3.3各组的年龄构成（见表2）表2各组的平均年龄构成比较(x±s)组别例数年龄（岁）冷哮证1342.5±12.7热哮证2340.7±12.5风痰哮证1841.8±11.5肺脾气虚证1643.8±13.2肺肾两虚证2045.5±11.2健康对照组1042.1±13.1注：经t检验分析，年龄在哮喘患者组与健康对照组比较P﹥0.05；经多元方差分析，年龄在各证型组间比较均有P﹥0.05。结果表明，哮喘患者与正常对照组的年龄无显著性差异（P﹥0.05）。其中热哮证年龄最小，肺肾两虚证年龄最大，但哮喘各证型间年龄无显著性差异(P﹥0.05)。7 3.4各组的血清和诱导痰中C反应蛋白水平比较（见表3）表3各组血清和诱导痰中CRP水平(x±s)组别CRP(mg/L)例数血清诱导痰冷哮证1316.00±1.5015.56±1.44热哮证2322.07±1.8420.20±1.64风痰哮证1819.38±1.5917.12±1.78肺脾气虚证1612.52±1.3811.34±1.30肺肾两虚证2012.00±1.4211.32±1.25健康对照组105.52±1.295.21±1.82注：以下均有1组（冷哮证）、2组（热哮证）、3组（风痰哮证）、4组（肺脾气虚证）、5组（肺肾两虚证）、6组（健康对照组）。注：经多元方差分析，血清CRP值在4、5组间比较P=0.316＞0.05，其他组间比较P=0.000＜0.01；诱导痰CRP值在4、5组间比较P=0.956＞0.05，在1、3组间比较P=0.006＜0.01，其他组间比较P=0.000＜0.01。从表中可以看出，各组血液及诱导痰中CRP水平由高到低依次为：热哮证＞风痰哮证＞冷哮证＞肺脾气虚证＞肺肾两虚证＞健康对照组；哮喘患者的血清、诱导痰CRP水平均高于健康者。经统计，热哮证、风痰哮证及冷哮证各组间血清、诱导痰CRP值有显著性差异(P<0.01)；发作期三组（冷哮证、热哮证、风痰哮证）与缓解期两组（肺脾气虚证、肺肾两虚证）的血清、诱导痰CRP值相比较有显著性差异(P<0.01)；而肺脾气虚证与肺肾两虚证相比血清、诱导痰CRP值无显著性差异(P﹥0.05)；哮喘患者各组与健康对照组相比血清、诱导痰CRP值有显著性差异（P<0.01)。3.5各组的血清和诱导痰中白介素-8水平比较（见表4）表4各组血清和诱导痰中IL-8水平(x±s)IL-8（ug/L）组别例数血清痰冷哮证1342.16±2.8599.79±4.74热哮证2340.02±2.2184.41±4.06风痰哮证1837.51±1.9391.52±4.90肺脾气虚证1616.11±1.6235.98±3.22肺肾两虚证2018.57±1.8541.22±4.13健康对照组1012.32±1.5728.17±3.12注：经多元方差分析，血清IL-8值在1、2组间比较P=0.031＜0.05，其他组间比较均有P=0.000＜0.01；诱导痰IL-8值在各组间比较均有P=0.000＜0.01。8 结果表明，各组血清及诱导痰中IL-8水平由高到低依次为：冷哮证＞热哮证＞风痰哮证＞肺肾两虚证＞肺脾气虚证＞健康对照组。经统计分析，发作期三组（冷哮证、热哮证、风痰哮证）与缓解期两组（肺脾气虚证、肺肾两虚证）的血清、诱导痰IL-8值相比较有显著性差异(P<0.01)；各组间血清、诱导痰IL-8值均有显著性差异(P<0.05)。3.6各组的血清和诱导痰中嗜酸性粒细胞趋化因子水平比较（见表5）表5各组血清和诱导痰中Eotaxin水平(x±s)Eotaxin（ug/L）组别例数血清痰冷哮证1362.55±3.49120.75±5.18热哮证2359.25±3.86116.68±4.20风痰哮证1868.26±3.60128.79±5.91肺脾气虚证1625.71±2.5548.83±4.86肺肾两虚证2029.09±3.5153.26±4.70健康对照组1017.55±3.2737.36±5.76注：经多元方差分析，血清Eotaxin值在1、2组间比较P=0.007＜0.01，在4、5组间比较P=0.004＜0.01，其他组间比较均有P=0.000＜0.01；诱导痰Eotaxin值在1、2组间比较P=0.021＜0.05，其他组间比较均有P=0.000＜0.01。研究表明，各组血清及诱导痰中Eotaxin水平由高到低依次为：风痰哮证＞冷哮证＞热哮证＞肺肾两虚证＞肺脾气虚证＞健康对照组。经统计学分析，发作期三组（冷哮证、热哮证、风痰哮证）与缓解期两组（肺脾气虚证、肺肾两虚证）的血清、诱导痰Eotaxin值相比较有显著性差异(P<0.01)；各组间血清及诱导痰中Eotaxin水平均有显著性差异(P<0.05)。9 讨论支气管哮喘属于祖国医学“哮喘”、“哮病”、“哮吼”、“哮证”、“呷嗽”等范畴。《内经》中虽无哮病之名，但是很多章节中都有关于哮病症状、病因病机的记载，如“肺病者，喘息鼻张”；“气上冲胸，喘不能久立，邪在大肠”；“夫不得卧，卧则喘者，是水气之客也”等等。汉·张仲景《金匮要略》“咳而上气，喉中水鸡声，射干麻黄汤主之。”其描述了哮病发作时的特征，提出了治疗方药，并将其归属于痰饮病中的“伏饮”证。元·朱丹溪首创哮喘病名，并在《丹溪心法》中作了专篇论述。1支气管哮喘的病因病机认识肺、脾、肾三脏功能失调，水湿内聚为痰，痰伏藏于肺，成为支气管哮喘发病的潜在“夙根”，在外邪的诱导下，痰壅气道而发。“夙根”亦称为“病根”、“宿根”，“夙根”理论是支气管哮喘病因病机中的重要内容。最早提出宿痰的是张仲景，如《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》曰：“膈上病痰，满喘咳吐，发则寒热，背痛腰疼，目泣自出，其人振振身瞤剧，必有伏饮”，这堪称后世顽痰伏肺为哮病夙根的理论渊源。隋·巢元方认为哮喘的形成由痰气相击、气机不利所致，“肺主于气，邪乘于肺，则肺管不利，不利则气道涩，故气上喘逆，鸣息不通”。元·朱丹溪强调“哮喘……专主于痰”。明·戴思恭《证治要决·哮喘证治》曰:“喘气之病，哮吼如水鸡之声，牵引胸背，气不得息，坐卧不安，此谓嗽而气喘，或宿有此根，如遇寒喧则发，……”。戴思恭虽然提出了哮喘存在宿根的观点，但对宿根的具体含义并未阐明。明·秦景明《症因脉治·哮病论》所言：“哮病之因，痰饮留伏，结成窠臼，潜伏于内，偶有七情之犯，饮食之伤，或外有时令之风寒，束其肌表，则哮喘之证作矣”。“伏痰”是内因，外因为情志刺激、感受六淫、饮食、劳倦等，外因引动“伏痰”而诱发哮喘。明清诸多医家，如张介宾、虞抟、林佩琴、叶天士等对哮喘夙根都有述及。诸家学说虽有“痰火”、“浊痰”、“寒痰”之不同，但大多数认为是痰邪致哮。[9]现代医家对哮病的病因病机有了更多的理解。刘臣引用《素问·脉要精微论》“血在胁下，令人喘逆”加以论证，认为支气管哮喘病在少阳阳明二经，瘀血阻滞是[10]哮病之夙根。晁恩祥认为哮病有发病迅速、反复发作、时发时止、发作时痰鸣气喘的特征，与风邪善行而数变的性质相一致，指出哮病急性发作的主要病机是“风盛痰阻、气道挛急”，外风侵袭及内生肝风，均可引发哮病，制定了“祛风解痉平喘汤”(炙10 [11]麻黄、苏子、苏叶、蝉衣、白果等)以祛风解痉、宣肺化痰平喘。郑健等认为哮喘之本为正气不足，之根为痰瘀内伏，外感之邪为其诱发之因，气闭痰喘为其发病之标，久病哮喘必会络阻血瘀，因此认为哮喘的主要病机是痰瘀互结，并以清热化痰、活血[12]通络作为其治疗原则。段元盛认为哮喘频繁发作是由于少阳枢机不利，气上逆于肺，[13]气机失调是哮喘反复发作的诱因。梁直英认为哮喘急性发作的主要病机为风痰壅[14]阻，宜以祛风化痰、解痉平喘为治疗原则。李国友等认为，肺、脾、肾三脏功能衰弱，同时宿痰、顽痰伏肺可以形成持续性的哮喘。2支气管哮喘的证候学研究历代医家对支气管哮喘的辨证分型提出了自己的观点。汉·张仲景将哮病归属于痰饮，提出“病痰饮者，当以温药和之”的理论，由其创制的小青龙汤、射干麻黄汤等均与痰饮有关；《医宗金鉴》将哮喘分为寒、热、虚、实4类；有按病因分为风哮、痰哮、卤哮、鱼腥哮、食哮、糖哮者；有按风、痰、瘀的主次分为风哮、痰哮、瘀哮[15]3型者；有“三期五型”分型方法根据哮病的发生发展规律分为早、中、后3期，[16]结合脏腑辨证分为鼻哮、肺哮、脾哮、肝哮、肾哮5型；有采用热痰阻肺、寒邪伏[17][18]肺、痰瘀气壅、气郁痰阻、肺肾两虚分型者；史锁芳等提出风痰伏肺、痰热蕴肺、寒痰阻肺3型更为符合支气管哮喘急性发作期的临床实际，而湿毒证、瘀血证、虚证[19]是支气管哮喘急性发作期较多见的兼夹证型。李素云等认为支气管哮喘发作期主要证型有寒哮(风寒袭肺)证、热哮(痰热壅肺)证、痰浊阻肺证和肝火犯肺证。孙增涛等[20]总结出支气管哮喘发作期出现频次最高的证候是热哮，其次是冷哮、风哮和虚哮，同时还研究发现每种证型均兼挟有痰和气郁的因素。中国中西医结合学会呼吸病专业[21]委员会的《支气管哮喘中西医结合诊断标准和治疗方案》将哮喘发作期分为风哮、冷哮、热哮、痰哮、瘀哮5种，在一定程度上推动了哮喘辨证分型的规范化，体现了哮喘的证候分型特征。3支气管哮喘的炎症学说目前认为，支气管哮喘是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞及气道上皮细胞等多种炎性细胞及细胞组分参与的气道慢性炎症。其中肥大细胞是最主要的炎性细胞，而T淋巴细胞是主要的调控细胞，大量的炎性细胞释放出各种化学介质和趋化因子，如组胺、血小板活化因子、血栓素B2、白三烯B4等，而这些细胞相互作用，其生长和分化受白介素(IL-1、3、4、5)及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子11 等细胞因子的调控。正是这种气道慢性炎症导致了气道高反应性。C-反应蛋白、白介素8、嗜酸性粒细胞趋化因子是反应哮喘气道慢性炎症的重要炎性因子，在慢性炎症中发挥了重要的作用。3.1C-反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)C-反应蛋白作为机体非特异性炎症反应的敏感标志物，具有调理和凝集作用，能刺激单核细胞表面的组织因子表达及其它免疫调节功能，促进巨噬细胞的吞噬功能，血清CRP水平的高低与疾病的炎症反应程度关系密切。国外研究报道支气管炎、肺炎[22]及慢性阻塞性肺疾病急性加重期的患者，血清水平均明显升高，因此认为CRP是关键的炎症指标之一。气道慢性炎症及气道高反应性是支气管哮喘发病的关键，但支气管哮喘的气道炎症属于非特异性炎症，与细菌感染的炎症不同。有研究证明CRP与非[23][24][25]吸入激素的哮喘、非过敏性的哮喘及急性发作期哮喘均有关。有流行病学研究表明非过敏性哮喘患者的血清CRP浓度越高，发生气道高反应的频率越高，并且呼吸[26][5]道症状如喘鸣、呼吸困难等越重。赵学琴等研究发现支气管哮喘急性发作期患者血清CRP含量明显高于健康对照组和非急性发作期，而非急性发作期与健康对照组比[27]较无统计学意义上的差异。陈碧华等亦发现哮喘患者急性发作期血清CRP水平明显高于慢性持续期及缓解期，哮喘急性发作时血清CRP明显增高，经积极治疗后，CRP明显下降，但仍高于正常范围，说明哮喘患者气道慢性炎症的持续存在。3.2白细胞介素8（IL-8）[28]IL-8是选择性中性粒细胞趋化因子，与气道高反应性和气道炎症密切相关。[29]Sihra等的动物实验显示IL-8可诱导中性粒细胞脱颗粒、释放蛋白水解酶和氧自由基、花生四烯酸等一系列炎性介质，诱导粘附分子的表达，从而促进炎性反应。动物实验发现，在豚鼠的气管内注入重组人IL-8，可引发豚鼠的支气管肺泡灌洗液[30](BALF)中嗜酸性粒细胞数量的增加，且其数量与IL-8浓度呈正比。IL-8在支气管哮喘急性发作期和缓解期明显高于健康对照组，并且IL-8与中性粒细胞百分比呈正[31]相关。IL-8是中性粒细胞趋化因子，重症哮喘患者痰中中性粒细胞比值及IL-8水平与轻中度哮喘患者相比显著增高，即便是稳定期的哮喘患者，其中性粒细胞及IL-8[32,33][34]也参与气道的炎症反应。但亦有研究认为IL-8在重度及轻中度哮喘患者中无[35]显著差异。刘莹等研究发现在未控制组哮喘患者中，诱导痰中性粒细胞比例及IL-8水平均较高，因此认为中性粒细胞及炎症介质的升高或许是难治性哮喘的病理机制之12 [7]一。谢华等研究发现急性期哮喘患者痰中IL-8值显著高于对照组，其中中、重度[5]哮喘组均高出正常组约3.5倍，中、重度哮喘组间无显著差异。赵学琴等研究发现支气管哮喘急性发作期患者血清IL-8含量明显高于健康对照组和非急性发作期，支气管哮喘非急性发作期亦明显高于健康对照组。3.3嗜酸性粒细胞趋化因子（eotaxin）近年来，嗜酸性粒细胞趋化因子在喘息性疾病中的研究颇为引人注目。Eotaxin通过高选择性受体，吸引嗜酸性粒细胞在肺内募集，黏附于微血管内皮细胞上，使嗜[36]酸性粒细胞激活产生颗粒蛋白。嗜酸性细胞(EOS)在气道慢性炎症和气道高反应性中起核心作用，而Eotaxin是EOS的特异性趋化因子，与EOS上的特异性受体—CCR3进行结合，从而诱导EOS向炎症部位移动，使其被激活并发生脱颗粒反应，微粒体中[37]的大量活性有毒介质被释放出来，引起气道上皮细胞损害，形成气道高反应性。大量的研究表明，支气管哮喘时气道粘膜eotaxin表达显著增强，其表达强度与支气管[38，39]壁嗜酸粒细胞数及与哮喘严重度呈显著性正相关。发作期哮喘患者痰中eotaxin浓度增高，说明它参与了哮喘的气道炎症过程；痰中eotaxin与白蛋白浓度之间具有相关性，提示eotaxin可能与微血管渗漏有关。表明痰中嗜酸粒细胞趋化因子及上皮[40][7，41]细胞增多是哮喘患者的特征。谢华等研究发现急性期哮喘患者痰中eotaxin含量显著高于对照组，其中中、重度哮喘组分别高出正常组6.6倍和4.8倍，中、重度哮喘组间也有显著差异；血浆Eotaxin值显著高于对照组，中、重度哮喘组分别高出[42]正常组3.2和2.9倍。Yamada等报道，稳定期哮喘患者诱导痰中eotaxin的浓度与健康人相比显著增高，其浓度与痰嗜酸性粒细胞数及与嗜酸性粒细胞阳离子蛋白都呈正相关，但对于非稳定期或经激素治疗的哮喘患者，三者间不具有相关性，说明eotaxin浓度与嗜酸性粒细胞及嗜酸性粒细胞阳离子蛋白的关系因哮喘病情分期及是否经糖皮质激素治疗而有所不同。综上所述，C-反应蛋白是机体非特异性炎症反应的敏感标志物，IL-8对中性粒细胞具有强烈趋化作用，Eotaxin对嗜酸性粒细胞具有特异性趋化作用，这三个指标是具有代表性的炎性指标，以上众多研究表明其与哮喘的气道慢性炎症密切相关，且其水平因哮喘的不同分期、不同病情程度等而不同。13 4本研究结果分析4.1哮喘中医证型的构成[43]关于支气管哮喘的中医证候分布情况，很多医家做了研究。史锁芳等通过对112份支气管哮喘发作期住院病例的回顾性调查，分析得出哮喘证型分布呈极度偏态，大多集中在痰热蕴肺，占整个哮喘4个证型的83.93%，寒痰伏肺证仅有11(9.82%)，[20]2类虚证只有7例(6.25%)。孙增涛等通过对480例哮喘发作期的患者进行研究总结出，支气管哮喘发作期出现频次最高的证候是热哮，其次是冷哮、风哮和虚哮，其[44]中热哮最多,占46.4%；冷哮占20.8%；风哮占17.7%；虚哮占11.6%。刘恩顺等调查抽样选取天津市七家中医院两年内门诊和住院的支气管哮喘患者共1010例，对其证候及证候要素进行统计分析，发现哮喘发作期证候分布情况为热哮（44.9%）＞风[19]哮（25.4%）＞冷哮（15.3%）＞虚哮（14.4%）。李素云等通过收集合格文献98篇、213条记录，统计得出哮喘发作期出现频率较高的证候为热哮证(41.78%)、寒哮证[45](38.03%)、痰浊阻肺证(5.16%)、肝火犯肺证(5.16%)等。张文彭等对104例哮喘缓解期的患者进行辨证，属于肺肾两虚证46例(44.2%)，肺虚证37例(35.6%)，肺脾两虚证21例(20.2%)，由此可看出，肺肾两虚证在缓解期的证型中所占比例最大。杨春[46]华等对近10年关于哮喘患者中医证候的文献进行研究，常见证型从大到小以痰浊阻肺、肺肾气虚、痰热蕴肺等23个证型居多，发作期以痰浊阻肺较多，缓解期以肺肾气虚较多，缓解期肺肾气虚证占59.4%、肺脾气虚证占6.89%。本课题研究结果为，五种证型所占比例从高到低依次为热哮证→肺肾两虚证→风痰哮证→肺脾气虚证→冷哮证，表明哮喘患者发作期以热哮证最常见，而缓解期以肺肾两虚证最常见，这与上述诸研究结果相似。4.2哮喘中医证型与年龄之间的关系早在内经时期，古人已经认识到年龄的增长对生理的影响，提出了“男子八八，女子七七”的生理变化规律，明确指出“年过四十而阴气自半”，到明朝的张介宾更是以元气衡量年龄变化造成的机能衰退。所以，不同年龄的患者体质上具有差异。年龄的差异又造成饮食、作息习惯的差异，进一步影响患者的体质。青壮年患者体质较强盛，虽被内外邪气所扰，但病后易趋于实证，且现代社会嗜肥甘厚味者居多，日久生湿，湿郁久不化变生内热，故感邪后易化热，热哮证多见于青壮年。肾为先天之本，主收藏，内含坎阳真水，年高之人，阳气渐衰，真水渐耗，金水同源，肺病日久，肾精难存，故其病症多为虚实夹杂或虚证，缠绵难愈。肺肾两虚证年高之人多见。经本14 研究统计，热哮证患者年龄最小，肺肾两虚证患者年龄最大，但各组间年龄无显著性差异(P﹥0.05)。4.3哮喘中医证型与C反应蛋白（CRP）之间的关系C反应蛋白是由5个多肽链亚基非共价地结合形成的盘形多聚合体，是一种急性时相反应蛋白，健康人血清中其浓度很低，当细菌感染或组织损伤后，巨噬细胞释放白细胞介素等炎症介质刺激肝脏合成急性炎症蛋白质，C反应蛋白浓度显著增高，常[24][47,48]作为反映炎症、组织损伤程度以及评价治疗反应的敏感指标。有研究对哮喘患者不同时期的血清CRP进行测定，发现哮喘患者急性发作期血清CRP明显高于慢性持续期、缓解期及健康对照组(P<0.01)，慢性持续期、缓解期CRP水平高于对照组(P<0.05)。由此可以看出哮喘患者的气道慢性炎症是持续存在的。中医学哮病的夙根理论与现代医学关于哮喘的慢性气道炎症学说有异曲同工之妙。本课题研究结果：哮喘患者发作期及缓解期血清及诱导痰中CRP水平均高于健康对照组(P<0.01)，且发作期三个证型CRP水平均高于缓解期两个证型(P<0.01)，与上述研究结果一致。邪气入侵及正气虚损是疾病发生的基础，如《内经》曰：“邪之所凑，其气必虚”、“正气存内，邪不可干”。正气之中，阳气最为重要，“阳气者，若天与日，失其所则寿而不彰”，张景岳言“天之大宝只一丸红日，人之大宝仅一点真阳”，且卫气为阳，行走于外，炎症反应可以看作是机体进行阳气与邪气交争的表现，当邪气侵袭，阳气奋起抵抗，斗争最为激烈，机体的反应也为最强烈；本课题中热哮证患者表现出的喉中痰鸣如吼，喘而气粗息涌，胸高胁胀，痰黄稠厚，口渴喜饮，舌苔黄腻，舌质红，脉滑数或弦滑等实热征象最明显，是机体阳气尚足，邪气初犯，正邪剧烈交争的表现，或因患者本为阳盛体质，阳气相对亢盛。本组CRP的升高最明显。提示本指标与阳盛邪实有关。而风痰哮证患者表现起病多急，症状常倏忽来去，无明显寒热倾向等风痰壅肺的征象；冷哮证患者表现出喘憋气逆，痰白不粘或者清稀多泡沫，形寒怕冷，天冷或受寒易发等寒饮伏肺的征象。相比而言，风痰哮证、冷哮证的阳盛邪实不如热哮证的明显，因而，风痰哮证、冷哮证CRP的升高不如热哮证。肺脾气虚证、肺肾两虚证，为哮喘患者缓解期，多为病久，病久耗气，肺气虚累及脾气或肾气虚，阳气虚损明显，与邪气抗争的能力减弱，因而机体反应较差，CRP的升高较热哮证、风痰哮证、冷哮证明显为低。本课题研究结果：支气管哮喘各组血清及诱导痰中CRP水平由高到低依次为：热哮证＞风痰哮证＞冷哮证＞肺脾气虚证＞肺肾两虚证＞健康对照组；其15 中热哮证、风痰哮证及冷哮证各组间有显著差异(P<0.01)，而肺脾气虚证与肺肾两虚证相比无显著性差异(P﹥0.05)。4.4哮喘中医证型与白介素-8（IL-8）之间的关系白介素-8（IL-8）是选择性中性粒细胞趋化因子,是活化上皮细胞的主要产物之一。IL-8在体外对嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、T淋巴细胞均有趋化活性，能激活嗜中性粒细胞释放溶菌酶，诱导嗜中性粒细胞粘附于内皮细胞。IL-8与气道高反应[4][49]性和气道炎症密切相关。有临床研究表明，与正常对照组比较，IL-8在重度哮喘组显著升高，在轻度和中度组亦有升高趋势，相互比较差异有统计学意义(P<0.05)。[50]哮喘缓解期血清及痰IL-8水平高于健康对照组，且有明显差异(P<0.05)。另有研[51，52]究表明IL-8在急性发作期和缓解期均明显高于健康对照组，且在发作期高于缓解期，同时IL-8与中性粒细胞百分比呈正相关。本课题研究结果：支气管哮喘急性发作期组及缓解期组血液及诱导痰的IL-8水平均高于健康对照组(P<0.01)；发作期三个证型组均血液及诱导痰的IL-8水平均高于缓解期两个证型组(P<0.01)。与上述研究结果相似。冷哮证由寒痰伏肺，遇感触发，痰升气阻，肺失宣降所致。热哮为痰热互结，阻遏肺道，风哮为外风侵袭，内风遂动，风痰上扰。三者均不离痰邪作祟。痰为阴邪，三者又互有不同。冷哮为痰饮与寒邪交织，痰饮难化难消，热哮则火热之气与痰互结，热主动，故见声高息壅张口抬肩明显，风哮为外风引动内风，气道痉挛，导致气喘明[53]显，相较而言，冷哮之中痰邪最盛。有研究表明支气管哮喘各证型中寒痰证IL-8水平最高。这与本研究结果冷哮证的IL-8水平最高相一致。IL-8趋化T淋巴细胞和中性粒细胞在气道粘膜的积聚，引发中性粒细胞的呼吸爆发反应。冷哮证、热哮证、风痰哮证均为外邪袭肺，触发伏痰所致，机体在有外邪诱发的情况下，引起内环境紊乱。在缓解期肺肾两虚证与肺脾气虚证患者IL-8水平有所降低，但是仍高于正常水平。以上结果提示本指标与中医痰饮关系密切。本课题研究结果：各组血清及诱导痰中IL-8水平由高到低依次为：冷哮证＞热哮证＞风痰哮证＞肺肾两虚证＞肺脾气虚证＞健康对照组；其中各组间均有显著性差异(P<0.01)。4.5哮喘中医证型与嗜酸性粒细胞趋化因子（eotaxin）之间的关系嗜酸性粒细胞趋化因子（Eotaxin）是选择性嗜酸性粒细胞趋化因子,能诱导嗜酸[54]性粒细胞在气道粘膜组织中募集。Eotaxin主要由上皮细胞、巨噬细胞和肥大细胞16 产生及分泌。受到各种炎症刺激后，其表达显著增高。有研究表明支气管哮喘发作期患者血清及诱导痰液中Eotaxin浓度明显高于哮喘缓解组及健康对照组，而且哮喘缓[55，56]解组Eotaxin浓度也高于健康对照组，说明Eotaxin参与了哮喘气道的炎症过程。本课题研究结果：支气管哮喘急性发作期组及缓解期组血液及诱导痰的Eotaxin水平均高于健康对照组(P<0.01)；发作期三个证型组血液及诱导痰的Eotaxin水平均高于缓解期两个证型组(P<0.01)。与上述研究结果相似。[57]在过敏性炎症反应中，Eotaxin能特异性地募集、趋化和激活嗜酸性粒细胞。嗜酸性粒细胞是哮喘气道炎症的主要效应细胞，尤其是过敏性哮喘的痰及外周血中嗜酸性粒细胞增多更为明显。风为百病之长，兼夹寒热，清扬开泄，易袭阳位，善动不居，来去迅速。肺为华盖，为阳中之阳，主司卫外，容易被风邪侵袭，风痰哮发病前常自觉鼻、咽、眼、耳发痒，鼻塞流涕，是为风邪上袭阳位。风痰哮证具有起病多急，常悠忽来去，迅速发作的特征，更与风邪善动的特性相符合。风邪的性质及致病特点和西医学的过敏具有相似之处，嗜酸性粒细胞与过敏反应关系密切，而本指标为该细胞的趋化及激活因子，故本指标与过敏也有密切关系。综上，本指标与风邪侵袭具有相关性。本研究结果所示风痰哮证的Eotaxin水平最高，符合上述理论。各组血清及诱导痰中Eotaxin水平由高到低依次为：风痰哮证＞冷哮证＞热哮证＞肺肾两虚证＞肺脾气虚证＞健康对照组；其中各组间均有显著性差异(P<0.01)。17 结语支气管哮喘是危害人类健康的常见慢性呼吸道疾病之一。本课题选取C反应蛋白、白介素-8、嗜酸性粒细胞趋化因子这三个指标作为代表，研究炎性因子与支气管哮喘中医辨证分型的相关性。本课题研究表明：（1）支气管哮喘五种证型所占比例从高到低依次为热哮证→肺肾两虚证→风痰哮证→肺脾气虚证→冷哮证，表明哮喘患者中以热哮证最常见。（2）支气管哮喘急性发作期组（热哮证、风痰哮证、冷哮证）血清及诱导痰的CRP、IL-8和Eotaxin水平高于缓解期组（肺脾气虚证、肺肾两虚证）及健康对照组(P<0.05)；支气管哮喘缓解期组血清及诱导痰的CRP、IL-8和Eotaxin水平高于健康对照组(P<0.05)。（3）各组血清及诱导痰中CRP水平由高到低依次为：热哮证、风痰哮证、冷哮证、肺脾气虚证、肺肾两虚证、健康对照组；其中热哮证、风痰哮证及冷哮证各组间有显著差异(P<0.01)，肺脾气虚证与肺肾两虚证相比无显著性差异(P﹥0.05)。（4）各组血清及诱导痰中IL-8水平由高到低依次为：冷哮证、热哮证、风痰哮证、肺肾两虚证、肺脾气虚证、健康对照组；其中各组间均有显著性差异(P<0.01)。（5）各组血清及诱导痰中Eotaxin水平由高到低依次为：风痰哮证、冷哮证、热哮证、肺肾两虚证、肺脾气虚证、健康对照组；其中各组间均有显著性差异(P<0.01)。以上结果初步揭示了不同时期、不同证型哮喘患者的炎性因子水平也不同，为哮喘中医辨证的客观化研究提供了一定依据，也为今后中西医辨病与辨证结合治疗疾病提供了有意义的参考指标。由于收集病例的时间及地域和研究条件的限制，本课题仅选取白介素-8、C反应蛋白、嗜酸性粒细胞趋化因子这三个有代表性的炎性因子作为研究指标，然而其他炎性因子是不是也能反映支气管哮喘的发病机制及中医辨证分型，留待以后的研究。并且本课题样本量相对较少且不能体现地域差异，所得结论还有待今后进一步扩大样本及地域来源来加以论证。力求从本质上全面、客观地认识哮喘，遵循祖国医学之“治病求本”理念，合理运用现代医学的科技手段，中西医学相互借鉴，以求共同为人类的健康事业服务。18 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综述支气管哮喘中医证候学客观化研究概述程娜娜综述陈宪海审校支气管哮喘是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，是全球范围内严重威胁公众健康的重大疾病。根据其临床表现，可归属中医学“哮病”范畴。中医药防治哮病历史悠久，理论基础和实践经验丰富，取得了明显疗效。由于目前支气管哮喘辨证分型多以患者主观症状为依据，尚缺乏明确统一的客观化、量化指标，随着中医学及现代医学对哮喘的研究不断深入，许多研究者对中医证候学的客观化进行了研究，以期促进支气管哮喘中医辨证诊断标准的客观化、定量规范化，以更好地发挥中医药在哮喘临床治疗中的优势以及更好地进行疗效评估，现将相关研究综述如下。1气道炎症1.1外周血细胞支气管哮喘的本质是气道的慢性炎症，外周血白细胞、各种粒细胞计数及比值可反映炎症的不同程度，近几年有研究者发现外周血白细胞、各种粒细胞计数及比值的不同变化不仅可反映炎症的不同程度，亦可反映不同的证候，可作为哮喘中医[1]辨证的客观指标。李氏等临床研究结果表明哮喘发作期冷哮证EOS明显高于热哮证。[2]原氏研究发现发作期冷哮型EOS明显高于其它各型；热哮型WBC、NEUT明显高于其[3][4]他证型。刘氏等、许氏等的研究亦得出相同的结论。1.2促炎性细胞因子许多研究表明，IL-1、IL-4、IL-5、IL-8、IL-13、TNF-α等[5]促炎性细胞因子在气道高反应（AHR）的发生中起着重要的作用。有临床观察结果显示辨证属于肾虚组血清组白细胞介素5（IL-5）、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）含量高于非肾阳虚组，提示哮喘患者属肾阳虚证者气道炎症较为明显，即使在缓解期[6]仍需要积极治疗。1.3血栓素及前列环素平衡系统研究表明哮喘患者血中TXA2、PGI2平衡遭到破坏，致使血栓素B2（TXB2）/6-酮-前列腺素F1α（6-Keto-PGF1α）比值升高，可能是哮[7~9]喘发作的重要体液因素。冷哮证血栓素B2（TXB2）及TXB2/6-Keto-PGF1α较热哮[10]证高，6-Keto-PGF1α较热哮证低，其中冷哮证TXB2与热哮证比较有显著性差异。24 这说明冷哮证患者血栓素与前列环素平衡失调更加严重，同时也提示了血栓素水平与中医分型有一定的关系，在哮喘发作期分型中可作为各证辨证的客观指标之一。1.4内皮素内皮素（ET）是一种由血管内皮细胞合成的、作用持久的、能引起血管强烈收缩的肽类物质，在支气管哮喘、COPD、肺动脉高压等发病机理中起着十分重要[11]的作用。实验表明，肺气虚证模型大鼠的血浆ET含量大大高于健康大鼠，并且随着肺气虚证的逐渐形成，ET含量也呈正斜率上升，说明血浆ET量可作为肺气虚证辨证的客观指标之一。亦有临床研究发现哮喘组ET-1、ANF含量显著高于健康对照组，其中热哮证组ET-1含量增加，明显高于冷哮证组，提示ET-1可作为冷、热哮证不同[12]病理、生理变化的客观指标之一。2免疫学指标哮喘患者机体免疫耐受功能受损，导致免疫细胞及其成分对自身组织结构和功能的破坏。在哮喘发展的不同阶段，机体的免疫应答也是不同的。不同证型的哮喘患者在免疫学上的表现亦不同。[13]有研究发现哮喘患者存在不同程度的血清总IgE变化，其变化与中医证候存在一定关系。其中肺热和肾阴虚证患者血清总IgE升高明显，而肺寒、肺气虚和肾阳虚证升高不明显，部分患者有下降趋势，该结果在一定程度上提示了中医不同证候在该病患者中的物质性基础。[1]李氏等观察发现，冷热哮证IgE都显著升高，但冷哮证升高更显著。冷哮证CD+4升高较热哮证明显，热哮证CD+8降低较冷哮证明显，但二者CD+4/CD+8无明显差异。表明冷热哮证均出现明显的T细胞亚群紊乱现象，但紊乱情况并不相同，这可能与冷热哮证感邪性质及病理演变特点不同有关。[14]王氏等发现哮喘组外周血CD+4、CD+8、CD+4/CD+8与对照组相比较均发生了不同程度的改变；虚喘组CD+4、CD+4/CD+8明显高于寒喘组和热喘组，CD+8明显低于寒喘组和热喘组；寒喘组、热喘组CD+4低于对照组，与对照组相比较CD+8无变化。说明哮喘各证型存在不同的免疫改变，运用T细胞亚群可辅助指导哮喘中医辨证分型，并为治疗的准确性提供可靠依据。3氧化-抗氧化系统机体内自由基代谢紊乱是哮喘发生、发展的重要诱因之一，而肺与大肠氧化-抗[15]氧化系统的失衡，可能使哮喘进一步加重。25 哮喘患者的血清超氧化物歧化酶(SOD)含量明显降低，合并肺部感染时显著增高；并与中医辨证分型有内在联系，肺虚型及肺脾两虚型降低幅度不如肺肾两虚型显著。[16]提示血清SOD含量变化可能是哮喘中医辨证分型的物质基础。[17]魏氏等观察到支气管哮喘患者血清SOD-1含量与中医辨证分型有内在的联系，肺肾两虚时血清SOD-1含量明显降低，“肾为先天之本”，久病及肾，肾虚会导致人体代谢功能下降，也会导致包括SOD在内的酶的活性减弱。4肺功能变化肺功能测定对于支气管哮喘的诊断、鉴别诊断、病情评价、疗效判定、预后判断等均具有重要的作用。尤其是肺通气功能检查能反映气道阻塞及阻塞程度，在一定程度上可以监测气道炎症情况。哮喘各证型肺功能指标均降低，缓解期肺功能指标均按肺虚组、肾虚组、肺肾两虚组排序依次降低，痰浊、瘀血兼证组肺功能指标均低于无兼证组，证实哮喘患者中[19]医证型与肺功能指标有一定的相关性。[18]史氏等对112份支气管哮喘发作期住院病例进行回顾性调查，其中肺功能指标：FEV1.0、FEV1.0/FVC、PEF、MMEF、FEF25、FEF50，与痰热蕴肺证有统计学意义，说明这些肺功能指标与痰热蕴肺证有一定相关性。[20]柴氏等研究发现，哮喘肺气虚患者的基础阻力明显高于肺气未虚患者，反应阈值明显低于肺气未虚患者，因此提出气道反应性可作为哮喘肺气虚证辨证的客观指标之一。5影像学[21]临床观察发现哮喘虚证患者X线胸片异常率明显高于冷哮证和热哮证患者；热哮证和虚哮证患者X线胸片伴肺实质性炎症明显多于冷哮证患者；虚哮证患者出现阻塞性肺气肿改变明显高于冷哮证和热哮证患者。该观察结果提示，不同证型的哮喘患者，其X线胸片的异常改变有一定差别，X线征象对哮喘临床辨证分型有一定的参考价值。6其他[4]6.1血红蛋白许氏等总结了296例哮喘患者的中医证型与血红蛋白（HGB）检测值之间的关系，结果发现脾虚型血红蛋白较其它型偏低，但仍接近正常范围。[22]6.2尿微量蛋白研究发现哮喘患者尿白蛋白、尿免疫球蛋白G、尿β2微球蛋白等26 呈不同程度的增高，并按中医肺虚型、肺脾两虚型和肺肾两虚型顺序呈渐增趋势，哮喘患者中医证型间存在不同程度的肾小球滤过尿微量蛋白Alb、IgG功能受损、肾小管重吸收β2微球蛋白功能受损及肾小管合成、排泄Tamm-Horsfall蛋白功能受损。[23]6.3血清皮质醇李氏等发现儿童哮喘发作期，冷热哮证患者血清皮质醇则显著降低；冷哮与热哮相比，其血皮质醇含量则明显降低，提示儿童哮喘冷哮证、热哮证的[24]微观机制与血皮质醇密切相关。另有研究发现哮喘发作期的冷哮、热哮、寒包热哮、风痰哮、虚哮5组分型在内源性皮质醇等方面差异较大，其中虚哮型哮喘与其他类型之间差异最明显。这提示虚哮型哮喘的发生可能与内分泌的关系更为密切。[25]6.4咽部微生态陈氏等对110例哮喘急性发作期的患者进行研究，结果表明哮喘急性发作期热哮型患者咽部微生态明显失衡，但寒哮型患者并没有明显变化，两型之间的咽部微生态存在差异。综上所述，近年来已有不少研究者对支气管哮喘中医证候学的客观化进行了研究。由于哮喘证候诊断缺乏明确统一的客观化、量化指标，临界证候指标亦不统一，对全国性的交流及推广有一定的阻碍性，并且有时理论分型与临床事实存有出入，症状隐匿亦增加了辨证的难度。临床上医家常根据经验自拟证型标准，疗效并不十分理想。哮喘辨证标准不统一的局面在一定程度上阻碍了中医辨证现代化的进程。将现代医学研究成果和方法应用于哮喘的辩证极为重要，对哮喘辨证诊断标准进行客观化、定量规范化，为临床实践提供可靠依据，从而全方位地、广泛深入地研究中西医结合治疗及预防哮喘的发作，更好地发挥中医学的优势。参考文献[1]李植延,高洁,刘清华.哮喘发作期冷热哮证免疫功能和嗜酸性粒细胞变化的临床研究[J].福建中医药,2000,31(5):3-4.[2]原铁.哮喘中医证型微观化研究[J].中华实用中西医杂志,2003,3(16):1218-1221.[3]刘建博,刘小红,吴秀美.冷、热哮证微观指标的对比研究[J].新中医,2001,33(1):25-26.[4]许卫华,张永涛,王微,等.296例哮喘患者中医证型与实验室指标的相关性[J]北京中医药,2010,29(4):282-283.[5]GRUNIGG,WARNOCKM,WAKILAE,etal.RequirementforIL-13independently27 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致谢转眼间，七年的大学生活即将结束，心中感慨万千。首先，我要衷心地感谢我的导师陈宪海教授两年来对我学业上的悉心指导和生活上无微不至的关怀！本课题从设计选题、查阅文献、收集病例、实验研究以及论文的成文都渗透了导师的心血。导师学识渊博、治学严谨，厚德怀仁，精勤不倦，勇于创新，为人正直热情，对患者热情耐心。导师传授于我的不仅仅是他丰富的知识，更重要的是如何去做一名德才兼备的医生，一个与时俱进的人，一个同社会和谐的人！跟随导师学习的两年时间使我受益终生。同时，非常感谢山东中医药大学附属医院及济宁市中医院各位老师在我临床实习期间给予的热情指导和帮助！深深感谢我的家人和朋友给予我的鼓励与支持！谢谢你们！感谢所有曾给予我支持和帮助的人！最后，向所有参加论文评阅和答辩的指导专家、老师和同学致以衷心的感谢！32 发表论文1．《中医证候学客观化研究支气管哮喘概述》，第一作者，发表在《实用中医内科杂志》，2012年2月，第26卷，第2期，P4-6。2．《支气管哮喘炎性因子与哮病夙根理论关系的初步研究》，第三作者，发表在《全国第十二次中医诊断学术年会论文集》，P400-402。33