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分类号：R692.6单位代码：10183研究生学号：2015734030密级：公开吉林大学硕士学位论文（专业学位）原发性干燥综合征合并肾脏损害的临床及病理特点ClinicalandpathologicalcharacteristicsinprimarySjogren'ssyndromewithrenalinvolvement作者姓名：刘美兰类别：临床医学硕士领域（方向）：内科学指导教师：许颖副教授培养单位：白求恩第一医院2018年5月 原发性干燥综合征合并肾脏损害的临床及病理特点ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｉｎｐｒｉｍａｒｙｐＳ＇ｏｒｅｎｓｓｎｄｒｏｍｅｗｉｔｈｒｅｎａＵｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｊｇｙ作者姓名：刘美兰领域‘（方向）：内科学指导教师：许颖副教授类别：临床医学硕士丨答辩日期：加８年＃月彡日 未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学博士或硕士学位论文原创性声明（）本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中己经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研宄做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：４Ｈ日期：＞ｗ客年６月／日 中文摘要原发性干燥综合征合并肾脏损害的临床及病理特点目的：对原发性干燥综合征患者的临床资料进行回顾性分析，探究原发性干燥综合征合并肾脏损害患者的临床及病理特征及其影响因素，提高对本病的认识。方法：收集2012-2017年于吉林大学第一临床医院住院的133例原发性干燥综合征患者的资料进行回顾性分析，133例患者均符合2002年干燥综合征国际分类（诊断）标准，并已排除其他结缔组织病。按临床是否合并肾脏损害分为合并肾损害组（n=52）和无肾损害组（n=81）。其中合并肾脏损害组中有12例行B超引导下经皮肾穿刺活检，活检组织行光镜、电镜、免疫组化检查，统计肾脏病理特征。将原发性干燥综合征合并肾损害患者的存档蜡块肾穿刺组织作为pSS组，取同期肾肿瘤手术远离病变2cm以上的正常肾组织作为对照组，采用免疫组织化学技术检测两组肾活检标本中CD68的表达。所有数据采用SPSS22.0软件建立数据库并进行统计学分析。结果：133例pSS患者平均年龄为49.02±12.96岁，男女比例为1:21.17，以中年女性患者多见。合并肾损害组与无肾损害组年龄、性别之间差异无统计学意义。两组临床表现中口干、乏力、淋巴结肿大、肺部病变、血液系统之间的差异有统计学意义；两组之间实验室结果之间红细胞计数、血红蛋白、血尿素氮、血肌酐、胱抑素C、血清钾、血清钙、总胆红素、间接胆红素、总白蛋白、血清白蛋白、尿PH、血沉的差异有统计学意义。pSS合并肾脏损害中以肾小管病变为主27例（51.92%）、肾小球病变为主25例（48.08%），且有12例（23.08%）肾小管和肾小球病变并存，可见本研究以肾小管损害为主，但肾小球损害也十分常见。其中31例（59.62%）存在肾小管酸中毒，22例（42.31%）表现为血尿，27例（51.92%）表现为蛋白尿，血清I 肌酐升高19例（36.54%），22例出现肾小球滤过率下降（42.31%）。肾脏病理结果为：①光镜下可见肾小管、肾小球、肾间质、肾血管均可单独或合并存在，主要表现为肾小管上皮细胞变性、管型形成、炎性细胞浸润，肾小球增生性改变、炎性细胞浸润，肾间质纤维化和炎细胞浸润，肾血管的动脉内膜水肿和纤维性增厚。②免疫组化结果提示免疫复合物沉积球蛋白类型主要以IgM、IgG、C3、IgA的沉积为主，其中有3例（25%）免疫荧光全部阴性。③干燥综合征肾损害患者肾脏内巨噬细胞浸润程度与正常肾组织相比明显增高。对合并肾损害情况进行Logistic回归分析后提示CysC升高、尿素氮升高、血沉加快、血清钾降低、补体C3降低、免疫球蛋白A降低、C反应蛋白降低是影响pSS是否合并肾损害的危险因素，进一步应用ROC曲线分析CysC对发生肾脏损害事件的预测价值，曲线下面积(AUC)=0.827，(95％CI：0.753～0.902)（P＜0.01），提示其对pSS患者是否合并肾损害有预测价值。结论：1、pSS合并肾脏损害主要以肾小管酸中毒为主，但肾小球损害也很常见。2、pSS肾脏损害病理巨噬细胞浸润程度与正常肾组织相比明显增高，巨噬细胞可能参与pSS肾脏损害的发生、发展。3、胱抑素C是pSS肾脏损害的危险因素，且可作为pSS肾脏损害的预测指标。关键词：原发性干燥综合征，肾脏损害，临床，病理II AbstractClinicalandpathologicalcharacteristicsinprimarySjogren'ssyndromewithrenalinvolvementObjective:RetrospectivelyanalyzedtheclinicaldatesofprimarySjogren'ssyndrometoinvestigatethoroughlytheclinicalandpathologicalcharacteristicsandinfluencingfactorsinprimarySjogren'ssyndromewithrenalinvolvement.Methods:133casesofpatientswithprimarySjogren'ssyndromewerecollected,whowereinthefirstHospitalofJilinuniversityfrom2012to2017,andrespectivelyanalyzedtheclinicaldates.Allofthemareaccordwiththe2002InternationalClassificationStandardforSjogrensyndrome,andexceptConnectivetissuedisesse(CTDs).Theyaredividedintotwogroups:theonegroupwithrenalinvolvement,theotheronewithoutit.12patientsintherenalinvolvementgrouphadRenalcorebiopsis.Allofthemwereexaminedbylightmicroscopy,transmissionelectronmicroscopyandimmunohistochemistry.Andthepathologicalcharacteristicswerestatistically.SelectedthepatientscombinedprimarySjogrensyndromewithrenalinvolvementasthepSSgroup,thenormalrenaltissuefrom2cmaboverenaltumoroperationasthecontrolgroup.CD68expressioninrenalbiopsyspecimensofthistwogroupswasdetectedbyimmunohistochemicaltechniques.SPSS22.0softwarewasadoptedforallstatisticalanalysis.Results:Theaverageageofthese133casespatientswithpSSwas49.02±12.96yearsold,theprevalenceofmaleandfemalewas1:21.17,andtheMiddle-agedwomenwerecommon.Thepatientswithorwithoutrenalinvolvementinageandgenderhavenostatisticallydifferences.Mouthdryness,fatigue,lymphadenectasis,pulmonaryinvolvementandhematologicaldiseaseshavestatisticallydifferencesbetweenthistwogroups;Laboratoryresultsshowedthattherewasastatisticallydifferenceintheredbloodcellcount,hemoglobin,bloodureanitrogen,serumcreatinine,serumcystatinIII C,serumpotassium,serumcalcium,totalbilirubin,indirectbilirubin,totalalbumin,albumin,serumcalcium,urinePHanderythrocytesedimentationrate.Thiscaseshowed27cases（51.92%）patientswithrenaltubularlesions,25cases(48.08%)patientswithglomerularlesions,and12cases（23.08%）patientswiththistwolesionsinpatientswithrenalinvolvementfrompSS.ThiscaseseriessupportsrenaltubularimpairmentasthepredominantfindinginpatientswithrenalinvolvementfrompSSandillustratesglomerularimpairmentisalsocommon.Thegroupwithrenalinvolvementshowed31cases(59.62%)hadrenaltubularacidosis,22cases（42.31%）haematuria，27cases（51.92%）proteinuria,19cases(36.54%)hadelevatedserumcreatinine,and22cases（42.31%）withglomerularfiltrationratedecrease.TheRenalbiopsies’sresultsinrenalinvolvementgroupunderlightmicroscopeshowed:①theinjuryoftherenaltubular,glomerular,renalinterstitialandrenalvesselcanbeexistaloneorincombination.Themainmanifestationwererenaltubularepithelialcelldegeneration,tubetypeformation,inflammatorycellinfiltration,glomerularhyperplasia,inflammatorycellinfiltration,renalinterstitialfibrosis,inflammatorycellinfiltration,renalvesselvascularedemaandfibrousthickening.②TheresultsofimmunohistochemistrywasmainlythedepositionofIgM,IgG,C3andIgA,ofwhich3cases(25%)immunofluorescencewasallnegative.③ThedegreeofmacrophageinfiltrationwassignificantlyincreasedintherenaltissueofpatientswithSjogren'ssyndrome.TheresultsofbinaryLogisticregressionanalysisshowedthattheincreaseofCysC,bloodureanitrogen,erythrocytesedimentationrateandthedecreaseofserumpotassium,Complement3,immunoglobulinA,CreactiveproteinaretheriskfactorsforwhetherpSSisassociatedwithrenalinvolvement.TheROCcurvewasusedtoanalyzethepredictivevalueofCysCfortheoccurrenceofadverseevents,andtheareaunderthecurvewas(AUC)=0.827，(95％CI：0.753～0.902)（P＜0.01）.ItisfoundthatCysChasthepredictivevalueforthepatientswhohavepSScombinedwithrenaldamage.Conclusions:1.ThiscaseshowsrenaltubularacidosisasthemainclinicalmanifestationinpatientswithrenalinvolvementfrompSS.ItalsoillustratesglomerularimpairmentIV wascommon.2.TheinfiltrationofmacrophagesinpatientsscombinedpSSwithrenalinvolvementwassignificantlyincreasedthannormalkindeytissue,andmacrophagesmaybeinvolvedintheoccurrenceanddevelopmentofSjogren'ssyndromewithrenalinvolvement.4.CysCistheriskfactorsforpSSpatientswithrenalinvolvement,andcanbeusedasapredictorofwhetherpSSisassociatedwithrenalinvolvement.Keywords:primarySjögrensyndrome,renalinvolvement,clinical,pathologicalV 目录第1章绪论.........................................................................................1第2章综述.............................................................................................22.1原发性干燥综合征病因和发病机制...........................................22.1.1遗传因素.................................................................................22.1.2感染因素.................................................................................32.1.3免疫因素.................................................................................32.1.4内分泌因素.............................................................................62.2原发性干燥综合征合并肾脏损害的发病机制..........................72.3原发性干燥综合征合并肾脏损害的临床表现..........................82.3.1肾小管间质病变....................................................................92.3.2肾小球病变.............................................................................9第3章资料与方法...............................................................................113.1研究对象.....................................................................................113.2研究方法.....................................................................................113.2.1基本资料...............................................................................113.2.2病理资料...............................................................................113.3统计分析.....................................................................................12第4章结果...........................................................................................134.1一般情况.....................................................................................134.1.1发病年龄、性别特点..........................................................134.1.2一般临床表现.......................................................................144.1.3其他系统损害情况..............................................................154.2肾脏损害临床表现.....................................................................154.3实验室结果分析.........................................................................16VI 4.3.1实验室指标...........................................................................164.3.2免疫学指标...........................................................................164.4肾脏病理.....................................................................................184.4.1肾活检病理...........................................................................184.4.2巨噬细胞浸润情况..............................................................204.5影响pSS是否合并肾脏损害的二元Logistic回归分析........214.6应用ROC曲线判断胱抑素C对pSS合并肾脏损害的预测价值.21第5章讨论...........................................................................................235.1一般临床特点.............................................................................235.2肾脏损害临床特点.....................................................................245.3合并肾损害组与无肾损害组实验室检查比较分析................255.4肾脏病理.....................................................................................255.5胱抑素C对pSS合并肾脏损害的预测价值...........................26第6章结论...........................................................................................28参考文献...................................................................................................29附表........................................................................................................35作者简介及在学期间所取得的科研成果...............................................36致谢........................................................................................................37VII 英文缩略词表英文缩写英文全称中文全称pSSprimarySjogren'ssyndrome原发性干燥综合征RTArenaltubularacidosis肾小管酸中毒dRTAdistalrenaltubularacidosis远端肾小管酸中毒TNFtumornecrosisfactor肿瘤坏死因子HLAhumanleukocyteantigen人类白细胞抗原TfhfollicularhelperTcells滤泡辅助性T细胞ILinterleukin白细胞介素ThhelperTcell辅助性T细胞ICOSinduciblecostimulatorymolecule诱导性协同刺激分子Bcl-6B-celllymphoma-6B细胞淋巴6DCdendriticcells树突状细胞RFrheumatoidfactor类风湿因子ALTalanineaminotransferase谷氨酸转移酶ASTaspartateaminotransferase天门冬氨酸氨基转移酶WBCwhitebloodcellcount白细胞计数RBCredbloodcellcount红细胞计数PLTplateletcount血小板计数BUNbloodureanitrogen尿素氮Scrserumcreatinine血肌酐Cys-CserumcystatinC血胱抑素CESRerythrocytesedimentationrate血沉C3complement3补体C3C4complement4补体C4C1qcomplement1q补体C1qeGFRestimatedglomerularfiltrationrate肾小球滤过率估计值VIII 第1章绪论第1章绪论干燥综合征(Sjogren'sSyndrome，SS)是一种主要侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺，具有淋巴细胞浸润和特异性自身抗体(抗SSA/SSB)为特征的自身免疫性疾病。SS可分为原发性干燥综合征（primarySjogren'ssyndrome，pSS）和继发性干燥综合征（secondarySjogren'ssyndrome，sSS）两种，pSS指有干燥性角结膜炎、口干等症状，无其他结缔组织病（connectivetissuedisease，CTD）的干燥综合征，而后者是指发生于另一诊断明确的CTD如系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）、类风湿关节炎等的SS[1]。本文主要研究者均为pSS。pSS主要是淋巴细胞的浸润引起，＞90%患者表现为腺内症状口干、眼干，腺外可浸润多种脏器如皮肤、肺脏、肾脏、肝脏、神经系统、血液系统等，导致各器官功能严重损害及死亡率的升高[2]。其中肾脏损害是不容忽视的重要脏器。肾脏损害主要表现为肾间质、肾小球、肾小管病变等。目前其发病机制不清，系统的了解其临床、病理特点有助于了解其发病机制、指导临床诊治。本研究对吉林大学第一临床医院收治的明确诊断为原发性干燥综合征同时合并肾脏损害的133例患者临床资料进行回顾性分析，旨在了解其临床、病理特点，引起人们对pSS合并肾损害的重视，同时更进一步了解疾病发生、发展的机制，做到早期发现、诊断、治疗，以更好地客观评价该病，及时进行疾病危险因素评估、延缓疾病进展及治疗。1 第2章综述第2章综述原发性干燥综合征合并肾脏损害的研究进展原发性干燥综合征是一种以淋巴细胞侵犯外分泌腺(泪腺、唾液腺)为主的常见的自身免疫性疾病。pSS属全球性疾病，好发年龄在30岁～60岁，本病女患多见，女性患病率为0.5%-0.56%，男女比为1：9-1:10，绝经期女性为高发人群。流行病学调查显示，其在成人中发病率为0.2%~0.3%[3],我国患病率为0.29%~0.77%，老年pSS患病率为2%-4.8%，可见pSS为一种常见的自身免疫病[2]。大量文献显示pSS可累及全身各个脏器，肾脏损害不容忽视。虽既往许多回顾性研究数据显示pSS合并肾脏损害相对罕见，其发生率为2%-33%不等，但目前一些文章已经证明了其发生率已达到30%[4-7]。肾脏损害起病隐匿，有时需借助于肾小管功能检查或肾穿刺活检明确，早期易被忽视，随着检测手段的改进及对疾病认识的不断深化，现引起国内外学者的重视。本文主要对pSS合并肾脏损害研究现状进行概述。2.1原发性干燥综合征病因和发病机制目前关于pSS确切病因及发病机制不明，大多学者认为遗传、免疫、感染、内分泌等多因素参与了其中。易感人群通过感染某些病毒后通过分子模拟机制诱发自身免疫反应，在辅助细胞作用下，B细胞增殖并分化为浆细胞，产生大量免疫球蛋白和自身抗体，进一步通过各种细胞因子和炎症介质造成组织损伤而诱发疾病[2]。2.1.1遗传因素目前关于干燥综合征的遗传因素方面的文献报道显示干燥综合征具有一定的家庭聚集性，如果家族成员中存在自身免疫性结缔组织病患者，那么该家族SS发病率较正常家族升高，可能与自身免疫性疾病不同的免疫表型有共同的易感基因变体有关[8,9]。人类白细胞抗原（HLA）是迄今为止人类发现的人体最复杂具有高度多态性的遗传系统，HLA型别因种族、民族、地区中不同而存在差异。有2 第2章综述研究者发现如HLA-B8、HLA-DQ、HLA-DR等位基因是原发性干燥综合征的易感基因，尤其是HLA-DQ、HLA-DR与之相关性更强，从而说明了该病的遗传易感性[10,11]。因此，遗传因素是pSS的重要病因。2.1.2感染因素目前多数证据指向病毒感染在其发病中存在重要意义。认为可能与pSS发病相关的病毒有EB病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒、丙肝病毒、HIV等，因HCV、HIV作为诊断干燥综合征的排除标准，因此不详细探讨。在干燥综合征感染因素中，EB病毒是最早受到人们注意的病毒，其病因可能与其常常寄生在人体唾液腺，在B淋巴细胞和上皮细胞内进行复制，导致淋巴细胞增生有关。Kivity等[12]在对82例干燥综合征和139例健康对照组的实验研究中发现干燥综合征组表达抗EBEVEA-IgG抗体水平明显高于对照组且统计发现实验组患者抗SSA抗原抗体、抗SSB抗原抗体与抗EBEVEA-IgG抗体呈现正相关性。李华等[13]在对75例原发性干燥综合征和74例健康对照组的实验研究中也发现实验组VCA-IgM、EA-IgG抗体阳性率及EA-IgG抗体浓度原发性干燥综合征组明显高于对照组，且实验组EB病毒DNA拷贝数均值明显高于对照组。进一步说明原发性干燥综合征的发病与EB病毒感染相关。Triantafyllopoulou等[14]通过对pSS、sSS患者及正常健康人三组进行实验后考虑原发性干燥综合征可能与柯萨奇病毒感染涎腺上皮细胞有关，因其在实验中发现三组中仅在pSS患者涎腺上皮细胞检测到柯萨奇病毒的基因序列，在继续进行的蛋白水平实验中应用免疫组化染色方法发现仅在pSS患者中发现其上皮细胞肠病毒衣壳蛋白VP1阳性、存在淋巴细胞浸润进一步证明了此观点。因此发现柯萨奇病毒在原发性干燥综合征患者免疫反应中可能扮演重要角色。当前关于感染因素病因尚有争议，但是结合目前研究结果考虑其在原发性干燥综合征发病中有重要作用，而其是启动因素或促发因素尚不明确，仍需进一步研究。2.1.3免疫因素pSS是原因不明的在免疫介导下引起的唾液腺、涎腺破坏的自身免疫性疾病，目前关于其免疫因素方面的病因及机制尚不十分明朗，但因SS患者抗SSA、抗3 第2章综述SSB抗体阳性是诊断该病的一项重要标准，说明该病存在自身抗体的产生毋庸置疑。近年来人们对该类人群及动物实验的研究，现其免疫方面病理生理机制有了很大的进步。当前主要认为机体在感染后诱发机体免疫反应，引起T淋巴细胞抑制功能低下、B淋巴细胞亢进，产生大量免疫球蛋白、自身抗体，同时NK细胞功能下降，通过各种细胞因子和炎症介质造成了组织的损伤，从而诱发疾病。许多研究表明，pSS患者的泪腺和唾液腺主要是由于CD4+T细胞的浸润，其通过以下三个步骤形成①首先是CD4+T细胞浸润后，B细胞浸润腺体产生血清自身抗体；②淋巴细胞浸润腺体外组织，造成假性淋巴瘤、高丙种球蛋白血症；③形成B细胞淋巴瘤，同时可能伴有低丙种球蛋白和免疫缺陷，因此CD4+T细胞在疾病的发生发展中存在重要意义[15,16]。滤泡辅助性T细胞（follicularhelperTcells，Tfh）是Schaerli等[17]于2000年发现的一类来源于扁桃体、定位于淋巴滤泡，具有辅助B细胞产生抗体反应的CD4+T细胞亚群。Tfh细胞的表面标记物主要有高表达趋化因子受体5（C-X-Cchemokinereceptortype5，CXCR5）、诱导性协同刺激分子(induciblecostimulatorymolecule，ICOS)、B细胞淋巴瘤6（B-celllymphoma-6，Bcl-6）、白细胞介素-21（IL-21）、程序性细胞死亡蛋白1（Programmedcelldeathprotein1，PD-1）、CD40L等，它们对Tfh细胞的迁移、定位、分化、发育有重要的辅助作用[18]。目前认为这些标记物的异常表达可能与自身免疫性疾病的发病机制有关。LiJin等[19]通过酶联免疫吸附测定法发现pSS患者外周血中CD4+CXCR5+Tfh细胞的百分率升高，经过糖皮质激素或免疫抑制剂治疗后引起CD4+CXCR5+Tfh细胞的百分率下降，提出了CD4+CXCR5+Tfh细胞可能通过促进B细胞的成熟参与干燥综合征的发病机制。KrisztinaSzabo等[20]的实验将纳入研究的干燥综合征患者分为存在腺外临床表现(extraglandularmanifestations,EGMs)和腺体症状（非EGMs）两组，发现EGMs组中CD4+CXCR5+PD-1+T细胞、CD4+CXCR5+ICOS+T细胞比例明显高于非EGMs及对照组比例，提示了Tfh细胞可能在干燥综合征的严重程度中也存在极大的作用。因此，Tfh细胞在干燥综合征的发生、发展中均有举足轻重的作用。树突状细胞（dendriticcells，DC）是免疫系统中最有效的抗原呈递细胞，其参与免疫应答的启动和免疫耐受。Toll样受体（Tolllikereceptor，TLR）是广泛4 第2章综述表达于哺乳动物细胞表面的一种跨膜信号转导蛋白，其最初是在果蝇中被发现。TLRs属于模式识别受体家族，在固有免疫中识别入侵病原微生物上高度保守的结构序列，即识别多种病原相关分子模式[21]。有人认为TLR配体激活DC与自身免疫性疾病的发生发展有密切的联系，在干燥综合征中TLR4信号通路参与其发病机制[22]。有学者通过实验发现pSS患者Toll样受体表达明显高于对照组，TLR效应通过MAPK通路介导参与了pSS的免疫炎症反应[23,24]。Vogelsang等[25]认为通过TLR配体激活的单核细胞来源的DC（monocyte-derivedDC，moDC）通过产生细胞因子参与pSS的发病机制。巨噬细胞（Macrophages，MP）也是机体重要的吞噬、抗原提呈细胞，在引起机体组织炎性反应、修复组织损伤等方面有重要作用。巨噬细胞依据细胞膜表面分子及活化状态、功能的差异可分为M1型和M2型两种活化形式，M1型即经典的活化形式，可以杀死病原微生物、肿瘤细胞，产生大量的促炎症细胞因子；M2型巨噬细胞主要是调节炎症反应、促进血管再生、组织重塑和修复[26]。目前许多研究证明了巨噬细胞在干燥综合征发生发展中的作用，主要是因为巨噬细胞表面的CD68因子对腺体导管的浸润，并且其高度浸润与腮腺肿大有关，因此它被称为预测淋巴瘤的著名因子；并且提出由活化的巨噬细胞产生的IL-18的水平与巨噬细胞浸润率呈正相关[27]。Christodoulou等[28]指出炎性细胞浸润类型的分布情况和疾病严重程度有关，巨噬细胞浸润的发生率与疾病浸润程度、唇腺活检病灶评分呈正相关。Manoussakis等[29]用小唾液腺定量评估了巨噬细胞的浸润情况和细胞因子的表达，发现pSS患者IL-18呈现强表达，并且巨噬细胞的浸润率与涎腺肿大有关。考虑可能是因IL-18具有多种生物学活性，可促进NK细胞、T细胞的增殖、活化，激发多种炎症反应，其激发的炎症反应促进巨噬细胞的浸润，进而造成疾病的发生。也有研究指出巨噬细胞可能通过局部激活包括巨噬细胞在内的炎性细胞产生的组织蛋白酶和几丁质酶参与pSS的发病机制，巨噬细胞基于疾病严重程度对pSS患者唾液腺组织进行分析、分离小唾液腺，显示了包括几丁质酶-3-类似物-1（CHI3L1/YKL-40）和几丁质酶1（chitotriosidase/CHIT1）人类几丁质家族多基因的异常表达，随着pSS的加重，巨噬细胞表达增加[30]。上述研究均证明了疾病愈重，巨噬细胞浸润率越高，进一步说明了巨噬细胞在疾病的发生发展的重要作用。Zhou等[31]发现干燥综合征中除了CD4+T细胞浸润外，可见存在5 第2章综述大量的巨噬细胞浸润泪腺、角膜角质、角膜缘，通过动物模型（Aire因子敲除小鼠模型），Aire因子敲除小鼠模型是一种高度模拟人类pSS的临床实验模型，实验通过应用传统的结膜下注射氯膦酸二钠脂质体的方法耗尽局部巨噬细胞，注射后2周提示氯膦酸二钠脂质体组（CL组）Aire因子敲除小鼠巨噬细胞数量较PBS脂质体组（PBS组）减少，并且CL组丽丝胺绿染色、角膜上皮厚度、上皮细胞增生均较PBS组减少，提示自身免疫性干燥性结膜炎与泪腺自身功能障碍无关，是由于巨噬细胞导致角膜上皮病变、上皮增生、角膜机制纤维化而诱发；后通过向反复腹腔注射（ip）氯膦酸二钠脂质体发现当消耗全身单核细胞时并没有改善眼表上皮细胞病变情况，而导致死亡率的升高，但却促进泪液分泌情况的恢复及减少泪腺腺泡破坏，虽眼部表型没有变化，但是可显著改善泪腺病变情况，促进泪液分泌，指出巨噬细胞是引起pSS患者眼部症状的重要因素；并且通过对pSS患者行唇腺活检提示巨噬细胞浸润与疾病严重程度具有明显相关性[31,32]。综上，我们发现巨噬细胞与pSS发病机制关系密切，MP的浸润情况与疾病严重程度呈现正相关，且参与眼表上皮细胞的鳞状上皮化生等，与pSS患者主要的临床表现口干、眼干症状有明显的正相关性，此机制对于靶向治疗疾病改善患者相关症状方面意义重大。目前国内外对pSS有关免疫因素方面病因及机制的研究甚多，不仅上述细胞因子与之有关，现认为Th1相关细胞因子（IL-2、IFN、TNF-α）、Th2相关细胞因子（IL-4、IL-6、IL-10、IL-13）、Th17相关细胞因子（IL-17、IL-22、IL-23）、B细胞相关细胞因子（IL-14α、LT-α、IL-1β、BAFF）均与原发性干燥综合征有关[33,34]。现关于原发性干燥综合征免疫方面受到越来越多人的关注，相信不仅仅上述细胞因子可能与之发病、发展有关。免疫机制的发展使靶向免疫治疗也受到了人们的重视，有关该病因及机制方面的研究仍待我们继续探索为免疫治疗提供有效的思路。2.1.4内分泌因素结合该病流行病学研究，其好发于中年女性，考虑发病可能与内分泌因素有关，现其具体机制尚不明确，因此近年来国内外文献推测可能与性激素有关。有研究推测，pSS与下丘脑-垂体-性腺轴的功能低下有关，雄激素的降低对SS的6 第2章综述发病有影响，而雌激素对SS的影响相对复杂，现研究证明雌激素既可以促进SS的发生又可以抑制SS，也有人认为是由于雌激素与雄激素比例失调引起，总之，关于性激素与pSS发病机制有待进一步研究，如可进一步证明其之间关联，对进一步明确疾病的发生发展提供重要价值，为性激素治疗pSS提供重要依据[35-40]。2.2原发性干燥综合征合并肾脏损害的发病机制肾脏作为pSS的重要靶器官，目前关于pSS合并肾损害的发病机制尚不明确，但可以明确的是本病对肾小管、肾小球均有累及。现我们已明确知道慢性肾脏病的重要病理改变是肾小管间质的病变，主要表现为肾小管间质内单核、巨噬、淋巴细胞等炎性细胞的浸润。现关于巨噬细胞与肾脏病发病机制研究报道很多，经过去几十年人们的相关研究已提出巨噬细胞浸润是各种慢性肾脏病的普遍特征，与慢性肾脏病密切相关，MP对肾脏造成损害，主要是巨噬细胞在肾组织的聚集、浸润参与炎症反应，导致肾组织损害。在肾损伤早期阶段以M1型MP为主，在肾小管损伤初步阶段M1在损伤的肾组织浸润，并且M1产生促炎细胞因子如基质金属蛋白酶-9（MMP-9），通过β-catenin信号通路，促进肾小管上皮细胞转化，最终导致肾纤维化[41-43]。MP促进肾脏的纤维化，几乎所有的肾小球和间质小管疾病均以巨噬细胞的浸润为特征，巨噬细胞的浸润在慢性肾脏病中较常见，其严重程度与肾损伤的严重程度具有相关性[44,45]。大多数人类肾小球疾病的特征是肾小球内免疫球蛋白和补体成份沉积，这提示体液免疫反应是肾小球损伤的主要原因。例如，感染后肾小球肾炎（glomerulonephritis，GN）、IgA肾病、抗肾小球基底膜(glomerularbasementmembrane，GBM)抗体疾病、狼疮性肾炎（lupusnephritis，LN）、膜性肾病(membranousnephropathy，MN)、免疫复合物介导的膜增生性GN以及多种原因的急进性(新月体性)GN。在体液免疫反应中，T辅助细胞2(Thelpercell2，Th2)调节的免疫反应导致肾小球内B细胞活化、免疫球蛋白沉积及补体活化。Th细胞进入肾小球可能与多种因子有关，包括传统的趋化因子(例如单核细胞趋化蛋白和MIP-1-α)、某些细胞因子(例如IL-12p40和IL-18)、肥大细胞，以及巨噬细胞和非淋巴样细胞上的协同刺激分子配体（如CD80和CD86），其中某些因子可以刺激促炎性细胞因子的产生，如干扰素γ和TNF，引起肾小球的损伤[46-48]。细胞免疫方面，强有力的证据表明，在缺乏抗体沉积的情7 第2章综述况下，单个核细胞(特别是淋巴细胞和巨噬细胞)在导致肾小球损伤疾病如微小病变肾病（minimalchangedisease，MCD）、局灶节段性肾小球硬化（focalsegmentalglomerulosclerosis，FSGS）和新月体性GN中发挥主要作用[49-52]。肾小球内发生的抗原抗体间的相互作用(原位免疫复合物形成)可引起局部补体激活，其致肾炎性比被动捕获循环中形成的类似免疫复合物更强，且免疫沉积物的量越多，组织损伤的程度越重[52-54]。慢性肾脏病的重要病理改变是肾小管间质的病变，主要表现为肾小管间质内单核、巨噬、淋巴细胞等炎性细胞的浸润，pSS合并肾损害特异性病理改变为间质性肾炎，肾穿病理下可见间质内巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞的浸润，部分纤维化，对其进一步行免疫组化可见免疫复合物的沉积，考虑此时已累及肾小球。综上，虽pSS肾损害病理机制方面研究较少，现pSS合并肾损害具体机制尚不清，但结合慢性肾脏病的病理机制考虑其主要病理生理机制可能是pSS患者在遗传、环境、感染、内分泌等诱因及体液、细胞免疫的参与下，炎性细胞（巨噬细胞、淋巴细胞、单核细胞等）在肾组织聚集、浸润引起炎性免疫反应造成肾脏损害。有文章结合引起肾脏损害的病理生理指出引起疾病发生、发展相关的免疫病理方面的2个潜在靶点：①通过激活淋巴细胞（T、B细胞介导下）使其浸润肾小管上皮细胞导致间质性肾炎、肾小管酸中毒、电解质紊乱-高钾血症；②免疫复合物介导引起肾小球病变[7,55]。现关于pSS肾脏损害的机制尚不十分清楚，上述病理机制是否是引起pSS患者肾脏损害的具体机制，特别是巨噬细胞在疾病发生发展中的病理机制，我们尚不能得知。本文主要从pSS患者合并肾脏损害的临床病理方面进行具体概述，希望进一步了解、推测疾病的发病机制，为靶向治疗pSS合并肾脏损害患者提供有效的治疗方案。2.3原发性干燥综合征合并肾脏损害的临床表现pSS合并肾脏损害早期病情隐匿、临床症状不显著，易误诊、漏诊。慢性肾小管间质性肾炎是干燥综合征最常见的肾脏表现，现大量文献均提出pSS合并肾脏损害患者以肾小管间质病变为主（发生率75%-80%不等），其临床表现主要为肾小管性酸中毒、肾小管浓缩稀释功能障碍、范可尼综合征等，其次肾小球病变8 第2章综述现也较常见，如血尿、蛋白尿、肾小球滤过率下降、肾病综合征等[56-59]。2.3.1肾小管间质病变肾小管间质病变是pSS合并肾损害患者最主要的临床表现，其中肾小管酸中毒(renaltubularcidosis，RTA)最为常见，RTA主要是由于远端小管分泌氢离子、铵离子及（或）近端小管重吸收碳酸氢根离子异常而导致机体处于酸中毒状态。现在许多回顾性研究均说明了pSS合并肾损害患者中肾小管酸中毒主要是以远端肾小管酸中毒（distalRTA，dRTA）为主，近端肾小管酸中毒、范可尼综合征相对少见[59,60]。Ren等[61]通过对1993年-2006年接受治疗的130例pSS合并肾脏损害患者的回顾性研究发现95例（73.1%）为RTA，其中91例为dRTA，9例出现低钾性麻痹，4例为范可尼综合征，其中3例出现肾性尿崩症。肾性尿崩症可引起的多尿和烦渴，其是干燥综合征患者肾小管功能受损的另一种表现。远端肾小管酸中毒临床表现主要为低钾血症、低钙血症、骨质疏松、尿路结石、酸中毒等,主要表现为低钾血症及其引起的症状如肢体无力、低钾性麻痹、甚至瘫痪等,部分可以伴有肾钙化、肾结石、骨软化症等，甚至少数患者可出现多饮、多尿症状[61,62]。一些患者表现出由远端RTA导致的阴离子间隙正常的代谢性酸中毒，但其之前并未诊断出干燥综合征[63]。因此，对于任何其他原因不能解释的远端RTA成人患者，应考虑存在干燥综合征的可能性，这是因为针对这种免疫性疾病的治疗或许至少能够部分纠正这种酸化缺陷情况。并且部分病例中，低钾性麻痹可为干燥综合征患者的主诉症状。有报道肾钙化、肾结石可为该病的首发症状，因此，临床上应关注可能出现的每一种临床表现[64]。另外pSS合并肾损害患者比健康人易出现肾结石，考虑与尿中钙离子浓度高时，易形成尿路结石、肾钙化有关，如离子紊乱未及时控制，机体长期高尿钙、低血钙可能会导致甲旁亢，引起肾性骨病，因此早期行相关检查很有必要。2.3.2肾小球病变pSS累及肾小球者也较常见，主要临床表现为血尿、蛋白尿、肾病综合征。RenH等[61]对130例pSS合并肾损害患者的回顾性研究发现18例（13.8%）出现肾小球病变。肾小球损害中膜增生性肾小球肾炎(membranoproliferativeglomerulonephritis，MPGN)和膜性肾病(membranousnephropathy，MN)最为常见9 第2章综述[5,56]。有文章指出Evans等从数据库回顾性研究了从1978年-2013年明确诊断为pSS的患者中行肾活检的25例患者，结果发现存在间质性肾炎（TIN）共14例，12例为单独的TIN，9例为肾小球肾炎（GN），3例为其他病变（反流性肾病、糖尿病性肾小球硬化症、急性肾小管坏死），其中单独表现为系膜增生性肾小球肾炎（MPGN）共5例，1例单独表现为肾小球微小病变，1例单独表现为IgA肾病，其中1例肾活检提示为间质性肾炎合并膜性肾病，1例为间质性肾炎合并MPGN[65]。Maripuri等[56]回顾性研究了24例行肾穿刺患者，结果发现17例（71%）TIN，7例（29%）患者肾活检穿刺为肾小球病变，其中有2例TIN与局灶性节段性肾小球硬化并存；肾小球病变中有3例（13%）为局灶性阶段性肾小球硬化，2例（8%）为系膜增生性肾小球肾炎，1例（4%）膜性肾病，1例（4%）肾小球微小病变。Kaufman等[66]回顾性研究研究了180例pSS合并肾脏损害的患者，其中89例行肾穿刺活检，其中49例为肾小管间质病变，33例为肾小球病变，其中7例两者并存。综上，pSS合并肾脏损害发生率升高，主要累及肾小管、肾间质、肾小球为主，临床表现不尽相同，有关其具体发病机制尚不明确，但考虑是在遗传、环境、感染、内分泌等诱因下引起机体炎性反应，加上炎性细胞的浸润，继而造成肾脏损害。因肾穿刺活检为有创检查，导致目前其病理情况尚不十分明确，但主要以肾间质损害为主，具体还有待于大规模的临床分析去进一步研究。10 第3章资料与方法第3章资料与方法3.1研究对象收集2012年7月-2017年7月于吉林大学第一临床医院明确诊断为原发性干燥综合征患者133例，其中合并肾脏损害的患者52例，无肾脏损害患者81例。纳入标准：1、pSS患者均符合2002年干燥综合征国际分类（诊断）标准（详见附录）。2、肾脏损害诊断标准：1）蛋白尿：每日尿蛋白定量超过150mg或尿蛋白/肌酐＞200mg/g或尿蛋白定性试验阳性。2）血尿：包括镜下血尿和肉眼血尿，尿沉渣红细胞计数＞3个/HPF。3）肾病综合征：①尿蛋白定量＞3.5g/24h；②血浆白蛋白＜30g/L；③水肿；④血脂升高。其中前两项为诊断的必备条件。4)肾小管酸中毒诊断标准：①AG正常的高血氯性代谢性酸中毒、低钾血症，化验尿中可滴定酸及NH4+减少，尿pH值>5.5，则诊断成立。②轻中、度肾功能不全患者出现AG正常的高血氯性代谢性酸中毒及高钾血症，化验尿中NH4+减少，则诊断成立。5）肾小球滤过率下降：肾小球滤过率（GFR）＜60ml/min大于3个月，有或无肾损伤证据，其采用CKD-EPI公式计算（按照中国人修正公式估算eGFR）。3、入选患者一般情况及所观察实验室资料完整。排除标准：其他继发因素引起的肾损害。收集符合上述纳入、排除标准的所有患者的性别、年龄、临床表现、实验室检查指标、肾脏病理结果等资料。3.2研究方法3.2.1基本资料记录所有患者一般临床资料（年龄、性别、pSS的一般临床表现）、实验室检查等。3.2.2病理资料肾活检病理：B超引导下经皮肾穿刺活检，活检组织行光镜、免疫荧光。a.11 第3章资料与方法光镜：穿刺肾组织在10%中性福尔马林固定液中固定4-6h，梯度酒精脱水，二甲苯透明，浸蜡，石蜡包埋后，连续切片，切片厚度为1.0μm，65℃烤箱烤片30min，二甲苯脱蜡，梯度酒精入水，蒸馏水洗，分别行HE、PAS、PASM、MASSON染色后进行光镜检查。b.免疫荧光：将肾活检标本制成厚度5μm冰冻切片，采用FITC标记荧光抗体，采用直接免疫荧光法，检测肾组织内IgA、IgG、IgM、C3、C4、C1q、Fib沉积，在荧光显微镜下观察结果。c.电镜：将肾脏组织送北京金域或北京大学医学部（邹万忠）处经取材、固定、脱水、浸透、包埋、切片和染色等步骤后得出电镜检查结果。然后将10例原发性干燥综合征合并肾损害患者的存档蜡块肾穿刺组织作为pSS组，取同期2例肾肿瘤手术远离病变2cm以上的正常肾组织作为对照组，对2组采用免疫组织化学二步法检测两组肾组织中CD68表达，染色分析采用半定量分析方法。3.3统计分析对收集辅助检查资料应用SPSS22.0软件对数据进行统计分析。计数资料用频率或百分比表示，组间比较采用卡方检验；应用Kolmogorov-Smirnov检验分析计量资料数据是否符合正态分布，符合正态分布的计量资料数据用均数±标准_差（x±s）表示，两组间的相关指标比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的计量资料用中位数和四分位间距M（Q25,Q75）表示，组间比较采用非参数检验。采用Logistic回归分析模型分析pSS肾损害的影响因素，计算比值比（oddsratio,OR）及95%可信区间CI，分析确定其独立危险因素，后应用ROC曲线判断预测价值。定义P＜0.05为差异有统计学意义，P＜0.01为差异有显著统计学意义。12 第4章结果第4章结果4.1一般情况4.1.1发病年龄、性别特点本研究共入组133例pSS患者，发病年龄17～76岁，平均年龄49.02±12.96岁，其中男性6例，女性127例，男：女=1:21.17，其中74例（58.27%）为已绝经女性。合并肾损害组（n=52），平均年龄50.73±13.72，其中男性3例，女性49例，男女比例1:16.33，其中已绝经女性29例（59.18%）；无肾损害组（n=81），平均年龄47.93±12.41，男性3例，女性78例，男女比例为1:26，其中已绝经女性45例（57.69%）。所有患者按照国际年龄段分为青年组（＜45岁）、中年组（45-59岁）、老年组（＞59岁），各年龄段发病例数分别为46例（34.59%）、57例（42.86%）、30例（22.56%）。按是否绝经患者所占比例，该病以已绝经女性患者多见。（详见图4.1、4.2）。两组在年龄、性别、是否绝经上的差异无统计学意义（P＞0.05），（详见表4.1）。图4.1pSS、pSS合并肾损害及无肾损害患者年龄段分布13 第4章结果图4.2pSS、pSS合并肾损害及无肾损害女性患者是否绝经分布表4.1一般发病特点比较临床资料pSS合并肾损害组无肾损害组P年龄（岁）49.02±12.9650.73±13.7247.93±12.410.225性别（男/女）6/1273/493/780.575已绝经（%）74（58.27）29（59.18）45（57.69）0.868注：组间比较，*P＜0.05；*P＜0.014.1.2一般临床表现两组间口干、乏力、淋巴结肿大有统计学意义（P＜0.05）；两组之间眼干、龋齿、脱发、发热、腮腺肿大临床表现方面均无统计学差异（P＞0.05）。（详见表4.2）表4.2一般临床资料比较[n=133,例,(%)]临床资料pSS（n=133）合并肾损害组（n=52）无肾损害组（n=81）P口干124（93.23）45（86.54）79（97.53）0.014*眼干109（81.95）41（78.85）68（83.95）0.455龋齿35（26.32）11（21.15）24（29.63）0.279脱发3（2.26）2（3.85）1（1.23）0.322发热21（15.79）12（23.08）9（11.11）0.065乏力26（19.55）16（30.77）10（12.35）0.009**腮腺肿大15（11.28）4（7.69）11（13.58）0.295淋巴结肿大42（31.58）6（11.54）36（44.44）0.000**注：组间比较，*P＜0.05；**P＜0.0114 第4章结果4.1.3其他系统损害情况两组间累及其他系统情况比较，合并肾损害组累及肺脏、血液系统发生率高于无肾损害组，两组间差异具有统计学意义（P＜0.05）；两组间其他系统差异无统计学意义（P＞0.05）。（详见表4.3）表4.3合并肾损害组与无肾损害组系统损害比较[n=133,例,(%)]2P项目合并肾损害组（n=52）无肾损害（n=81）χ皮肤8（15.38）11（13.58）0.0840.772肺22（42.31）21（25.93）3.8850.049*间质肺14（26.92）13（16.05）2.3140.128双肺肺炎8（15.38）8（9.88）0.9080.341肝7（13.64）4（4.94）3.0320.082关节痛14（26.92）29（35.80）1.1410.285关节肿痛4（7.69）16（19.75）3.6060.058血液系统32（61.54）34（41.98）4.8480.028*注：组间比较，*P＜0.05；**P＜0.014.2肾脏损害临床表现pSS在肾脏损害方面主要以肾小管病变（51.92%）为主，肾小管病变主要表现为肾小管酸中毒；肾小球病变（48.08%）也十分常见，可表现为血尿、蛋白尿、肾病综合征、血肌酐升高、肾小球滤过率下降。（详见表4.4、4.5）表4.4pSS合并肾脏损害病变部位病变累及部位发生例数（n）pSS中总发生率（%）肾损害组发生率（%）肾小管病变为主2720.3051.92肾小球病变为主2518.8048.08肾小管和肾小球病变并存129.0323.0815 第4章结果表4.5pSS合并肾脏损害临床表现表现发生例数（n）pSS中发生率（%）肾损害组发生率（%）肾小管酸中毒3123.3159.62血尿2216.5442.31蛋白尿2720.3051.92血肌酐升高1914.2836.54肾小球滤过率下降2216.5442.31肾病综合征139.7725.00肾结石64.5111.544.3实验室结果分析4.3.1实验室指标合并肾损害和无肾损害两组间实验室结果进行统计分析后，发现合并肾损害组红细胞、血红蛋白、总胆红素、间接胆红素、总白蛋白、血清白蛋白、血清钾、血清钙水平低于无肾损害组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；合并肾损害组尿素氮、血肌酐、胱抑素C、尿PH水平高于无肾损害组，两组之间比较差异有统计学意义（P＜0.05）；白细胞、血小板、单核细胞百分比、淋巴细胞百分比、单核细胞绝对值、淋巴细胞绝对值、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清尿酸、尿比重两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。（详见表4.6）4.3.2免疫学指标合并肾损害和无肾损害两组间免疫学指标统计分析后，发现肾损害组血沉水平高于无肾损害组，其两组之间比较差异有显著性统计学意义（P＜0.01）；抗SSA、抗SSB、抗核抗体颗粒型、补体C3、补体C4、免疫球蛋白G、免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、超敏C反应蛋白、类风湿因子两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。（详见表4.7）16 第4章结果表4.6合并肾损害组与无肾损害组实验室指标比较项目合并肾损害组（n=52）无肾损害组（n=81）PWBC（×10^9/L）4.44（3.63,5.88）4.80（3.28,6.06）0.780RBC（×10^12/L）3.61（3.05,4.08）4.04（3.85,4.26）0.000**PLT（×10^9/L）206.63±82.26194.32±80.780.396HGB（g/L）105.31±20.61119.44±18.850.000**MO%0.07（0.05,0.09）0.07（0.05,0.09）0.895LY%0.34（0.25，0.41）0.33（0.26,0.39）0.888MO#（×10^9/L）0.31（0.20,0.43）0.31（0.22,0.41）0.923LY#（×10^9/L）1.53±0.681.51±0.600.849AST（U/L）24.15（18.13,34.15）23.40（19.15,30.60）0.894ALT（U/L）16.65（11.63,25.80）18.10（12.05,25.65）0.729T-Bil(umol/L)7.30（5.10,9.93）9.00（6.60,11.60）0.011*I-Bil(umol/L)4.80（3.40,6.13）5.90（4.00,7.94）0.012*D-Bil(umol/L)2.40（1.83，3.68）2.90（2.20,3.60）0.099TP（g/L）65.58±14.5873.11±7.280.000**ALB（g/L）30.08±8.1737.29±4.830.000**Ca（mmol/L）1.99±0.202.09±0.1050.000**K（mmol/L）3.39（2.77,3.91）3.96（3.74,4.19）0.000**BUN（mmol/L）6.44（3.95,10.57）4.83（3.82,5.75）0.007**Scr（umol/L）88.55（58.57,144.78）55.00（50.35,65.90）0.000**UA（umol/L）308.07±138.97287.60±80.190.284Cys-C（mg/L）1.63（1.13,1.70）0.93（0.79,1.15）0.000**PH6.50（6.00,7.00）6.36（5.75，7.00）0.047*SG1.01（1.01,1.02）1.01（1.01,1.02）0.249注：组间比较，*P＜0.05；**P＜0.0117 第4章结果表4.7合并肾损害组与无肾损害组免疫学指标比较项目合并肾损害组（n=52）无肾损害组（n=81）P抗SSA（%）49（94.23）72（88.89）0.294抗SSB（%）31（59.62）37（45.68）0.117抗核抗体颗粒型（%）41（78.85）58（71.60）0.350补体C3(g/L)0.95±0.291.02±0.260.175补体C4(g/L)0.23±0.100.22±0.090.572免疫球蛋白G(g/L)17.15（12.75,24.75）18.90（15.35,24.10）0.261免疫球蛋白A(g/L)3.20（2.50,4.38）3.35（2.32,4.38）0.908免疫球蛋白M(g/L)1.25（0.85,1.91）1.22（0.87,1.79）0.903血沉(mm/1H)62.98±33.1650.10±31.970.007*超敏C反应蛋白(mg/L)3.28（1.36,10.95）3.28（2.11,9.49）*0.659类风湿因子(IU/ML)11.25（10.60,48.57）14.60（10.70,72.50）0.342注：组间比较，*P＜0.05；**P＜0.014.4肾脏病理4.4.1肾活检病理肾活检组织病理检查提示肾损害病理类型以膜性肾病为主。（详见图4.3）。肾损害以肾小管（100.00%）、肾小球（91.67%）病变为主；肾小管病变以肾小管上皮细胞变性为主，肾小球病变以增生性改变为主，肾间质主要表现为炎性细胞浸润、肾间质纤维化。（详见表4.8、4.9）图4.3pSS合并肾脏损害患者肾脏病理类型18 第4章结果表4.8pSS肾脏损害患者光镜下肾脏病理病理类型（光镜）发生例数（n=12）发生率（%）肾小管12100.00肾小球1191.67肾间质650.00肾血管541.67表4.9pSS肾脏损害患者光镜下肾脏病理病理结果项目（光镜）发生例数（n=12）发生率（%）肾小管上皮细胞变性12100.00管型形成866.67肾小管萎缩433.33炎性细胞浸润325.00肾小球新月体形成18.30增生性改变1191.67炎性细胞浸润325.00肾间质纤维化433.33炎性细胞浸润650.00肾血管541.67（动脉内膜水肿或纤维性增厚）巨噬细胞浸润325.0019 第4章结果本研究12例肾穿患者光镜下免疫荧光免疫球蛋白沉积结果，主要为IgM、IgG、C3的沉积，详见图4.4。图4.4免疫荧光免疫球蛋白沉积类型分布4.4.2巨噬细胞浸润情况将10例原发性干燥综合征合并肾损害患者的存档蜡块肾穿刺组织作为pSS组，取同期2例肾肿瘤手术远离病变2cm以上的正常肾组织作为对照组，2组采用免疫组织化学二步法检测肾组织中CD68表达，染色分析采用半定量分析方法。结果发现pSS组较对照组CD68表达明显增强，且pSS肾损害患者肾脏内巨噬细胞浸润程度与正常肾组织相比表达明显增高，（详见图4.5）。A：pSS组B：对照组图4.5两组患者CD68的表达（免疫组织化学法×400）20 第4章结果4.5影响pSS是否合并肾脏损害的二元Logistic回归分析以pSS患者是否存在肾脏损害为因变量，以年龄、性别、血红蛋白、红细胞计数、尿PH、胱抑素C、血尿素氮、血清钙、血清钾、总胆红素、间接胆红素、总蛋白、白蛋白、血沉、补体C3、补体C4、免疫球蛋白G、免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、超敏C反应蛋白、类风湿因子为自变量，将其纳入回归模型，进行二元Logistic回归分析，胱抑素C升高、尿素氮升高、血沉加快、血清钾降低、补体C3降低、免疫球蛋白A降低、C反应蛋白降低是影响pSS是否合并肾损害的危险因素，而其他因素无显著影响，（详见表4.10）。表4.10影响pSS是否合并肾损害的二元Logistic回归分析变量βS.EWalsPOROR（95%CI）下限上限胱抑素C3.6411.5815.3070.02138.1461.722845.114尿素氮0.4120.2083.9250.0481.5101.0042.269血沉0.0820.0355.5250.0191.0861.0141.163血清钾-6.7022.01611.0520.0010.0010.0000.064补体C3-7.5883.6274.3760.0360.0010.0000.619免疫球蛋白A-1.0130.4554.9600.0260.3630.1490.886C反应蛋白-0.0980.0376.8940.0090.9070.8430.9764.6应用ROC曲线判断胱抑素C对pSS合并肾脏损害的预测价值。胱抑素C的ROC曲线下面积(AUC)为0.827(95％CI：0.735-0.902)（P<0.01）最佳截点值为1.365时预测的敏感度、特异度分别为59.6%和95.1%。因此胱抑素C对pSS患者是否合并肾损害有预测价值，详见图4.6、表4.11。21 第4章结果图4.6ROC曲线模型表4.11胱抑素C对pSS合并肾脏损害事件的预测价值变量AUC(95%CI)PCut-off敏感性特异性胱抑素C0.827(0.735-0.902)0.0001.3650.5960.95122 第5章讨论第5章讨论干燥综合征是以淋巴细胞侵犯外分泌腺(泪腺、唾液腺)为主的常见的弥漫性结缔组织病、自身免疫性疾病。本文主要研究不合并其他结缔组织病的pSS患者。60年代Kahn等[67]发现pSS患者临床及免疫学异常，对8名SS患者肾功能进一部检查分析，从而发现其可引起肾脏损害。现国内外对合并肾脏损害的研究越来越重视，但因其早期临床表现隐匿，易漏诊、误诊，部分患者就诊时已出现肾损害。本文主要研究pSS合并肾脏损害的临床及病理特点，以早期发现疾病，阻止疾病发生、发展，改善预后。5.1一般临床特点本文对入选的133例pSS患者按是否合并肾脏损害分为合并肾损害组52例，无肾损害组81例。对所有患者临床数据进行回顾性分析后发现其发病年龄17～76岁，平均年龄49.02±12.96岁；所有患者中男性6例，女性127例，男：女=1:21.17，其中74例（58.27%）为已绝经女性；并将所有患者按照国际年龄段标准分为青年、中年、老年三个年龄段后发现以中年患者（42.86%）为主。两组间在年龄、性别、是否绝经方面的差异均无统计学意义（P＜0.05）。现国内外大量文献提示该病多发生于中年女性患者，结合本文结果分析进一步证实了本病不仅仅多发于中年女性患者且以已绝经女性为主。目前关于其具体机制尚不清楚，国内外学者推测可能与下丘脑-垂体-性腺轴的功能低下有关，但尚未得到统一结论，有待我们进一步研究。pSS最常见的临床表现有：口干、眼干、龋齿、脱发、乏力、腮腺肿大、发热、淋巴结肿大。本文一般临床表现以口干、眼干、龋齿为主，口干124例（93.23%）、眼干109例(81.95%)、龋齿35例（26.32%）、脱发3例(2.26%)、腮腺肿大15(11.28%)、发热21例（15.79%）、乏力26例(19.55%)。合并肾损害组与无肾损害组之间眼干、龋齿、脱发、发热、腮腺肿大方面的差异无统计学意义。口干、乏力、淋巴结肿大两组之间差异有统计学意义，合并肾损害组更易出现乏力，而无肾损害组较肾损害组更易出现口干、淋巴结肿大，考虑与样本量较23 第5章讨论小有关。因此早期关注一般临床表现十分必要，实际工作中有些怀疑pSS的患者可能未出现明显上述症状，但也应得到重视，及时行相关检查如唇腺活检、泪液分泌试验，以免遗漏延误病情以免漏诊、延误病情。pSS可累及全身各个系统，本研究累及皮肤19例（14.29%）、肺脏43例（32.33%）、肝脏11例（8.27%）、骨骼肌肉关节系统63例（47.39%）、血液系统66例（49.62%），其中累及骨骼肌肉关节系统时主要表现为关节痛。两组之间皮肤、肝脏、骨骼肌肉系统差异无统计学意义；肾损害组更易累及肺、血液系统，两组之间的差异有统计学意义。累及肺脏出现间质性肺炎患者亦不少见；pSS累及血液系统表现以贫血为主，目前其机制尚不清楚，最常见的原因为免疫介导的慢性病性贫血，因此肾损害组更易出现贫血可能与患者合并肾脏损害时疾病进展引起的慢性贫血，同时不除外与已引起了肾性贫血有关。5.2肾脏损害临床特点pSS合并肾脏损害患者以肾小管间质病变为主，临床表现主要为肾小管酸中毒[56]。本组病例资料可见其临床表现有肾小管酸中毒31例（59.62%）、蛋白尿27例（51.92%）、血尿22例（42.31%）、血肌酐升高19例（36.54%）、肾小球滤过率下降22例（42.31%）、肾病综合征13例（25%）。本例肾结石6例（11.54%），此类患者出现肾结石考虑是由于肾小管酸中毒致使机体处于高尿钙、碱性尿状态，该状态下易导致钙盐沉积形成结石。本组肾损害患者以肾小管病变为主的27例（51.92%）、肾小球病变为主25例（48.08%），且12例（23.08%）肾小管和肾小球病变并存。综上，可见和目前报道结果一致，肾脏损害以肾小管病变为主，肾小管病变以肾小管酸中毒为主，但本研究肾小球损害亦十分常见，与肾小管损害相差不大，考虑可能因素有：①样本量较小；②本研究收集资料为我院肾病科、风湿免疫科住院患者，因肾小管损害常无明显症状或症状不典型，遂部分患者于门诊就诊治疗，导致资料收集产生偏移；③pSS患者未在意早期出现的口干、眼干症状，就诊不及时，且肾小管损害无明显症状，其未在意及就诊，就诊时已出现肾小球损害症状，导致肾小球损害发病率上升。综上，早期即证实隐匿症状，早期诊断、治疗十分必要，对于pSS患者早期行肾损害检查防止疾病进展十分必要。24 第5章讨论5.3合并肾损害组与无肾损害组实验室检查比较分析本研究发现合并肾损害组红细胞、血红蛋白、总胆红素、间接胆红素、总白蛋白、血清白蛋白、血清钾、血清钙水平低于无肾损害组；合并肾损害组尿素氮、血肌酐、胱抑素C、尿PH水平高于无肾损害组，且两组之间上述差异有统计学意义。肾损害组更易出现总白蛋白、血清白蛋白的降低是由于肾脏损伤导致大量蛋白随尿液丢失，引起血清白蛋白的降低。肾损害组较无肾损害组总胆红素、间接胆红素降低，考虑与胆红素与清蛋白结合减少，随尿液丢失增多，而导致其降低有关。肾损害组贫血发生率较高，考虑与疾病进展病程长引起慢性贫血有关。肾损害组血清钙更低、血清钾更低、尿PH更高，与肾小管酸中毒有关，由于远端小管泌氢障碍，氢离子不能排出，同时在H+-K+泵的影响下血清钾排出增加，最终导致尿PH升高、代谢性酸中毒、血清钾降低。研究可见免疫学指标方面仅发现肾损害组血沉水平高于无肾损害组，且差异有显著性统计学意义，既往有研究提出类风湿因子、免疫球蛋白G升高可能是本病的独立危险因素，但目前尚有争议，本文未发现其在两组之间差异有统计学意义，不除外与样本量较少有关，但此方面尚需进一步研究。因我院患者行ANA系列检查差异，为保证实验数据完整性，仅回顾性分析了抗-SSA、抗-SSB、抗核抗体颗粒型指标，结果发现合并肾损害组抗SSA阳性率和抗SSB阳性率高于无肾损害组，但无统计学意义，考虑其可能参与疾病发病机制但不能用来判断是否合并肾损害的风险。5.4肾脏病理文献报道pSS肾损害病理类型主要是间质性肾炎。本研究中12例行肾穿刺活检患者结合肾脏病理结果可见患者病理类型分布为2例间质性肾炎、5例膜性肾病、3例肾小球微小病变、2例轻度系膜增生性肾小球肾炎，因此本组资料提示肾穿刺活检以肾病综合征为主，肾小球发病率高于肾小管，考虑原因有：①本组资料肾损害患者以我院肾病科住院患者为主，入肾病科患者大多肾脏损害较重，因此导致病理结果肾小球统计比例较高；②由于肾穿刺活检为有创检查，限制了其在临床中的普遍开展，本组资料行肾穿刺患者大多在出现血尿、大量蛋白尿、水25 第5章讨论肿等肾病综合征表现时而进一步行肾穿刺活检，从而导致资料统计以肾小球为主。但是结合肾脏活检光镜下具体所见结果显示12例肾穿刺患者光镜下肾小管、肾小球、肾间质、肾血管病变均可单独或合并存在，可出现肾小管上皮细胞变性、管型形成、肾小管萎缩、炎性细胞浸润，肾小球增生性改变、炎性细胞浸润，肾间质纤维化和炎细胞浸润，肾血管的动脉内膜水肿和纤维性增厚。光镜下12例均可累及到肾小管，主要表现为上述肾小管上皮细胞变性，8例患者可见肾小管细胞管型，4例存在肾小管的萎缩，3例肾小管炎细胞浸润，11例肾小球增生性改变，3例肾小球炎性细胞浸润，4例肾间质纤维化，6例患者肾间质提示有炎性细胞浸润；5例提示肾动脉内膜水肿或纤维性增厚；炎性细胞浸润主要是淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞的浸润，因抑制其炎症反应可以显著缓解疾病进展，所以了解炎性细胞浸润情况可为疾病发生发展提供诊断、治疗价值。免疫球蛋白沉积以IgM、IgG、C3沉积为主。如综述所述大量文献均提出pSS合并肾脏损患者以肾小管间质改变为主，肾脏活检病理提示肾间质可见大量炎性细胞浸润，Siamopoulos等[68]对26例原发性干燥综合征合并肾损害患者进行临床病理研究，肾脏受累在pSS中较为常见，最常见的病理损害淋巴细胞的浸润伴肾小管萎缩、纤维化。Evans等[2]也指出pSS患者合并肾小球病变是由于免疫复合物介导的，主要为系膜增生性肾小球肾炎（MPGN）。因此早期行肾穿刺活检可进一步明确病理类型，对了解疾病发生、发展、个体化治疗及预后意义重大，特别是针对首发症状为肾脏损害的患者，肾活检显得尤为重要。因为干燥综合征肾损害表现为炎性细胞的浸润，而巨噬细胞是主要的炎性细胞之一，结合综述所述既往研究可见巨噬细胞在肾损害的急性期、慢性期均发生改变。因为CD68是目前公认的巨噬细胞的标志分子，因此本研究对两组进行CD68半定量分析染色方法探究巨噬细胞在原发性干燥综合征肾损害的不同病理阶段是否存在不同变化。最终实验发现原发性干燥综合征肾损害患者中，肾脏内巨噬细胞浸润程度与正常肾组织相比表达明显增高，因此推测巨噬细胞可能是促进pSS肾损害发生发展的主要因素。5.5胱抑素C对pSS合并肾脏损害的预测价值本文通过对合并肾损害情况进行Logistic回归分析后提示CysC升高、尿素26 第5章讨论氮升高、血沉加快、血清钾降低、补体C3降低、免疫球蛋白A降低、超敏C反应蛋白降低是影响pSS是否合并肾损害的危险因素，超敏C反应蛋白降低与临床不符，考虑为样本量较少有关。进一步行ROC曲线判断后发现CysC其ROC曲线下面积(95%CI)为0.827,ROC曲线下面积与参考线下面积0.5比较差异具有统计学意义，最佳截点值为1.365时预测的敏感度、特异度分别为59.6%和95.1%。因此CysC在pSS合并肾损害中诊断价值高，是预测pSS患者是否合并肾损害的重要指标。因CysC只能通过肾脏代谢排出体外,并且如果肾脏出现了微小的病变即可导致血清CysC的改变，肾功能有轻度或早期损害时,血液循环中CysC含量则明显增加[69-71]。可见CysC的预测肾损害的优越性远远超过肾功能的其他常规项目,其敏感性和稳定性在评价肾功能方面也被大多数同行认同。因肾穿刺活检为有创检查，早期行该检查可行性低，因此建议pSS患者动态监测Cys-C，可有效的及早发现疾病、预防疾病进展。27 第6章结论第6章结论1.pSS合并肾脏损害主要以肾小管酸中毒为主，但肾小球损害也很常见。2.pSS肾脏损害病理巨噬细胞浸润程度与正常肾组织相比明显增高，巨噬细胞可能参与pSS肾脏损害的发生、发展。3.胱抑素C是pSS肾脏损害的危险因素，且可作为pSS肾脏损害的预测指标。28 参考文献参考文献[1]Marqaix-MunozM,BaqanJV,PovedaR,etal.Sjögren’ssyndromeoftheoralcavity.Reviewandupdate[J].MedOralPatolOralCirBucal,2009,14(7):325-330.[2]EvansR,ZdebikA,CiurtinC,etal.RenalinvolvementinprimarySjögren’ssyndrome[J].Rheumatology,2015,54(9):1541–1548.[3]PontariniE,LucchesiD,BombardieriM.CurrentviewsonthepathogenesisofSjögren'ssyndrome[J].CurrOpinRheumatol,2018,30(2):215-221.[4]葛均波,徐永健.内科学[M].第8版.北京:人民卫生出版社,2013.[5]GoulesA,MasouridiS,TzioufasAG,etal.Clinicallysignificantandbiopsy-documentedrenalinvolvementinprimarySjögrensyndrome[J].Medicine(Baltimore),2000,79(4):241-249.[6]FrancoisH,MarietteX.RenalinvolvementinprimarySjögrensyndrome[J].NatRevNephrol,2016,12(2):82-93.[7]ArmanF,ShakeriH,NobakhtN,etal.ACaseofKidneyInvolvementinPrimarySjögren’sSyndrome[J].AmJCaseRep,2017,18:622-626.[8]AnayaJM,TobonGJ,VegaP,etal.AutoimmunediseaseaggregationinfamilieswithprimarySjögren'ssyndrome[J].JRheumatol,2006,33(11):2227-2234.[9]PérezP,AnayaJM,AguileraS,etal.GeneexpressionandchromosomallocationforsusceptibilitytoSjögren'ssyndrome[J].JAutoimmun,2009,33(2):99-108.[10]FosterH,StephensonA,WalkerD,etal.LinkagestudiesofHLAandprimarySjögren'ssyndromeinmulticasefamilies[J].ArthritisRheum,1993,36(4):473-484.[11]PaolaCT,AdrianaRV,ShannonMM,etal.HLAandSjögren'ssyndromesusceptibility.Ameta-analysisofworldwidestudies[J].AutoimmunityRev,2012,11(4):281-287.[12]KivityS,ArangoMT,EhrenfeldM,etal.InfectionandautoimmunityinSjogren'ssyndrome:aclinicalstudyandcomprehensivereview[J].JAutoimmun,2014,51:17-22.[13]李华,王吉波,王丽琴.干燥综合征患者EB病毒感染分析[J].中华医院感29 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附表附表表1（2002年干燥综合征国际分类（诊断）标准）干燥综合征分类标准的项目I、口腔症状：3项中有1项或1项以上1、每日感口干持续3个月以上；2、成年后腮腺反复或持续肿大；3、吞咽干性食物时需用水帮助。II、眼部症状：3项中有1项或1项以上1、每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上；2、有反复的砂子进眼或砂磨感觉；3、每日需用人工泪液3次或3次以上。III、眼部体征：下述检查任1项或1项以上阳性1、SchirmerI试验（＋）（5mm/5分）；2、角膜染色（＋）（4vanBijsterveld计分法）。IV、组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶1。（指4mm2组织内至少有50个淋巴细胞聚集于唇腺间质者为一灶）。V、唾液腺受损：下述检查任1项或1项以上阳性；1、唾液流率（＋）（1.5ml/15分）；2、腮腺造影（＋）；3、唾液腺同位素检查（＋）VI、自身抗体：抗SSA或抗SSB（＋）（双扩散法）表2上述项目的具体分类1、原发性干燥综合征：无任何潜在疾病的情况下，有下述2条则可诊断：a.符合表1中4条或4条以上，但必须含有条目IV（组织学检查）和/或条目VI（自身抗体）；b.条目III、IV、V、VI4条中任3条阳性。2、继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织病），而符合表1的I和II中任1条，同时符合条目III、IV、V中任2条。3、必须除外：颈头面部放疗史，丙肝病毒感染，AIDS，淋巴瘤，结节病，GVH病，抗乙酰胆碱药的应用（如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）。35 作者简介及在学期间所取得的科研成果作者简介及在学期间所取得的科研成果作者简介：刘美兰，女，汉族，出生于1988年7月，山东菏泽人。2009年9月考入滨州医学院，2014年7月毕业，获医学学士学位。2015年9月考入吉林大学，于吉林大学第一医院攻读内科学（肾病内科）硕士学位。发表论文：1.刘美兰,马福哲,吴昊,桑雪婷,李佳,许颖.狼疮性肾炎患者血清IL-18、IL-34水平及其意义[J].中国现代医学杂志,2018,28(02):53-56.36 致谢致谢时光荏苒，毕业将至，回首过往，充满了收获和成长，衷心地感谢我的导师许颖老师，感谢您三年来对我的临床及学习上的耐心指导。您作为老师，点拨迷津，让人如沐春风；作为长辈，对我关怀备至；我的每一步成长离不开您的心血，本论文从选题、设计到论文的完成都倾注了您大量心血，能作为您的学生，我为自己感到庆幸，在此向我的导师许颖老师表达我最诚挚的敬意和感谢！感谢吉林大学第一医院的医护人员在我三年临床工作中指导，特别感谢肾病内科每一位老师对我工作、生活上的帮助，谢谢您们！感谢这三年陪伴我研究生生活的每一位同学对我的照顾和帮助！感谢研究生生活中遇到的每一位师兄、师姐、师弟、师妹们，在临床工作及生活上的关心、帮助，和你们在一起的每一天都特别充实、欢乐，在此向各位表达我最诚挚的敬意和感谢！感谢父母、家人、朋友对我的支持、照顾、鼓励！感谢吉林大学第一临床医院对我的培养，我深深的爱着我的母校，谨记大医精诚、尚美至善这一院训，自我严格要求，为成为一名合格的医务工作者而奋斗！37
