1型神经纤维瘤病nf1基因突变研究

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1、南方医科大学2014级皮肤性病学博士学位论文1型神经纤维瘤病ⅣFJ基因突变研究MutationstudyofⅣ研geneon铆ofamilieswith』_■●neUrotlbromat0SlStVDel课题来源：国家自然科学基金(81171627)南方医院杰出青年基金(JQ201201)学位申请人导师姓名专业培养培养所在名称类型层次学院张启国曾抗教授梁燕华博士皮肤病与性病学在职博士第一临床医学院2014年3月16日广州博士学位论文Ⅲ删ⅧⅢⅢⅢ川㈣㈣删Y26179541型神经纤维瘤病脬J基因突变研究博士研究生张

2、启国指导老师曾抗教授梁燕华博士研究背景第一部分神经纤维瘤病摘要神经纤维瘤病(Neuro舶romatosis，NF)，又称冯·雷克林豪森病(vonRecHin曲ausendiseaSe)。典型神经纤维瘤病表现为神经系统、骨骼和皮肤的发育异常。临床类型NFl型：即传统的神经纤维瘤病，占总病例85％以上，表现为大量的神经纤维瘤和咖啡牛奶斑，可见Lisch小结，常不伴发中枢神经系统损害。NF2型：中枢型或听力型，为双侧听神经瘤，咖啡牛奶斑和皮肤神经纤维瘤很少，无Lisch小结。NF3型：混合型，兼有I型和II型的特征。

3、NF4型：变异型，表现为弥漫性咖啡牛奶斑和神经纤维瘤，可见Lisch小结，可有或无中枢神经系统肿瘤。NF5型：节段型或局限型，神经纤维瘤和咖啡牛奶斑局限于身体的某些特定部位。NF6型：仅咖啡牛奶斑。NF7型：迟发型，30岁以后发病。病因及发病机制本病NFl型至NF4型均为常染色体显性遗传，不同型别外显率不同，由畸变显性基因引起的神经外胚叶异常，常表现为不全型和单纯型，25％～50％的患者家族史阳性，男性较多见。一般认为NF5型由形成合子后的体细胞突变引起，常不遗传给后代。NFl基因位于17q11．2的中央周围区

4、，编码神经纤维蛋白，该蛋白负调控胁蛋白转导信号。Ⅳ刃的基因位于染色体22q12．2，为一种肿瘤抑制基因，编码Merlin蛋白(神经I摘要鞘蛋白)，该蛋白将肌动蛋白细胞骨架连接到细胞表面的糖蛋白上，起负生长调控作用，具有传导抑制信号的功能。已发现大量Ⅳ丌基因的突变位点，到目前为止，已经验证的突变位点已达1500余个，突变位点涵盖了大部分Ⅳ丌的外显子。临床表现包括皮肤及皮肤以外的损害。(一)皮肤损害包括皮肤色素斑，神经纤维瘤，及其他皮肤表现。1．皮肤色素斑咖啡牛奶斑是NFl诊断标准的7个核心标准之一。常出生时即有，

5、偶在出生后数月至1年内发生，常多发，除掌跖外，可不规则散在分布于体表任何部位，因大多数皮损呈咖啡色故称咖啡牛奶斑(C疵aulaitmaecule)，呈卵圆或不规则形，大小不一，多随年龄增长而增大、增多。尽管与咖啡加牛奶的颜色相似，但色素的变化从浅棕色至深棕色不等。要符合本病诊断的要求，患者需要六个或更多斑疹，直径>5mm(青春期前)或>15mm(青春期后)。不到1％的未患NFl的5岁以下儿童超过两个及以上的斑疹，如果出现多发性咖啡牛奶斑，将高度提示患有NFl。另一项研究发现，有6个或以上咖啡斑的大多数患者最终将

6、达到NFl诊断标准，通常发生在6岁，这可能性随着咖啡斑的数量和典型形态学表现的增加而增加。一般人群咖啡斑的患病率在3％到36％之间(这取决于被研究的人群)，另一方面，多发性咖啡斑存在于正常人群的比例一般为1％。腋窝或腹股沟处雀斑样色素沉着亦为本病的特征，称为Cro、Ⅳe征(Crowe’ssign)，是NFl核心诊断标准中最特异的一项。它被认为几乎可以确定诊断。但最近的另一项研究提出，斑点可能会出现于一些斑驳病患者，并不一定代表与1型神经纤维瘤病的并存。依据年龄相关的发生频率，它是仅次于咖啡牛奶斑，一般在3至5岁

7、时发生在腋窝和／或腹股沟。其他部位包括颈部和胸部，嘴唇周围，甚至在成人躯干。然而，这些都不满足美国国立卫生研究院的诊断标准。大小从1到3mm大等，可同咖啡牛奶斑区分开来。泛发性色素沉着也可为NFl的皮肤色素改变。2．神经纤维瘤被认为是NFl另外一个重要的诊断依据，是NFl最常TT博士学位论文见的表现。由于压迫神经，偶然引起疼痛和进行性功能缺失。神经纤维瘤可发生在身体的任何部位，可以有任何形状，任何大小。皮肤神经纤维瘤在青春期前常不很明显，在整个成人期可能持续生长，包括大小和数量。怀孕是另一个显著生长期。可分为三

8、种类型，即皮肤型、皮下型和丛状型。①皮肤型表现为粉红色、橡胶样有蒂或无蒂的肿瘤，质软，数个至looO个以上，直径从数毫米至数厘米，甚至更大；可累及身体任何部位，但龟头罕见，女性的乳晕和乳头神经纤维瘤对NFl有诊断意义。②皮下神经纤维瘤可硬如象皮。皮肤型和皮下型神经纤维瘤在儿童期开始发生，青春期和妊娠时数量增多，在整个成年期可持续缓慢变大和增多。③丛状型神经纤维瘤出生时即有，对NFl有诊