2型糖尿病患者认知功能障碍与脑结构变化的临床研究

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学校代码；l蝗竖分类号：驻丝l罾级：公珏UDC：矗l垒学号tU35盟㈣隶甸大訾临床医学硕士学位论文2型糖尿病患者认知功能障碍与脑结构变化的临床研究研究生姓名：塞裹导师姓名：周红申请学位类别蜷鏖医堂亟±学位授予单位塞盍太堂专业名称妪医堂研究方向董屋癌迦睦璺答辩委员会主席互睦薤论文答辩日期至垒!墨生§且垫自学位授予日期垫笙且自评阅人互釜蓥!自擅鲮2013年05月29日 隶Iro-大,·粤临床医学硕士学位论文2型糖尿病患者认知功能障碍与脑结构变化的临床研究 CLINICALSTUDYFROMCOGNITIVEDYSFUNCTIONTOCHANGEOFBRAINSTRUCTRUEINTYPE2DIABETESAThesisSubmittedtoSoutheastUniversityFortheAcademicDegreeofMasterofMedicineBYZHULiang—SupervisedbyProf．ZHOUHongMedicalSch001SoutheastUniversityMay2013 东南大学学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。、o研究生签名：幺、型日期：2纠三二丛二2刍东南大学学位论文使用授权声明东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可以公布(包括以电子信息形式刊登)论文的全部内容或中、英文摘要等部分内容。论文的公布(包括以电子信息形式刊登)授权东南大学研究生院办理。研究生签名：导师签名：_f坠日期：z三iz二!=!：圭拿 中文摘要2N糖尿病患者认知功能障碍与脑结构改变的临床研究硕士研究生：朱亮导师：周红副教授东南大学医学院目的探讨2型糖尿病(T2DM)患者与健康对照者认知功能水平及脑结构变化的异同方法(1)应用多维度神经心理学量表对比评估20{习12型糖尿病患者和34名健康对照者的认知功能：(2)采用优化的基于体素的脑形态学(OVBM)方法研究两组受试者全脑及局部脑结构差异。结果(1)T2DM组患者糖化血红蛋白(HbAlc)明显高于NC组，差异具有统计学意义(P<0．01)，而年龄、性别、受教育年限、高血压病史两组间差异均无统计学意义(P>0．05)。(2)T2DM组患者连线测试A(TMT．A)、画钟测试(CDT)、Stroop．色词测试A(SCWT-A)成绩均差于NC组，差异均具有统计学意义(P<0．05)。(3)T2DM组全脑灰质容积(GMV)明显低于NC组，差异有统计学意义(P0．05)inbloodpressure，sex，yearsofeducation．(2)．T2DMgroupsprformedsignificantlyworseinTMT-A，CDT,SCWT-AresultswhencomparedwiththeNCgroup俨120分。b．糖尿病患者入组标准：1)符合2型糖尿病的诊断标准，依据2010年ADA糖尿病诊断标准，满足以下一条即可：空腹血糖(FPG)≥7．0mmol／L(126mg／d1)；OGGT实验2h血糖≥11．1mmol／L(200mg／d1)(实验应按照世界卫生组织(WHO)推荐的方法执行，将759无水葡萄糖溶于水中作为负荷)；HbAlc>，6．5％；有高血糖的症状或高血糖危象，且随机血糖>／11．1mmol／L(200mg／d1)。2)糖尿病患者病程≥1年。C．所有受试者排除标准：1)2型DM急性代谢并发症或有严重低血糖发作史；2)临床卒中或卒中病史：Hachiski缺血评分>4；3)神经系统疾病、癫痫病史，过去5年内脑外伤所致意识丧失；4)抑郁状态：HAMD>7分；5)日常生活能力量表(Activitiesofdailyliving，ADL)>23分； 2型糖尿病患者认知功能障碍与脑结构异常的l临床研究6)合并严重心肝肾疾病、慢性消耗性疾病、甲亢或甲减；7)物质滥用或依赖史；8)一个月内使用镇静安眠药每周2次以上，或在评估前72小时之内曾使用；9)使用有CNS副作用的降压药；10)长期使用增智药物；总共纳入符合上述条件的T2DM患者20例，男9例，女11例，55．78岁，平均年龄67．60+7．86岁。共纳入健康对照34例，男19例，女15例，55．80岁，平均年龄67．56±6．77岁。1．2研究方法1．2．1认知评估工具1．MMSE量表：由Folstein在1975年首次发表，用于评价定向力、注意力、记忆力、计算力及语言功能等。该表由30个小项目组成，每项1分，最低0分，最高30分，得分越高表示认知功能越好。项目内容包括：注意力及计算力；短时回忆；定向力(时间、地点)；即刻记忆；语言(命名、复述、阅读理解、指令)；视空间。国内有李格和张明园两种中文修订版本【53】。我国目前用的是Folstein的中文修订版，并根据教育程度设立不同的痴暴界定值：文肓≤17分，小学≤20分，中学≤22分，大学≤23分，即提示有认知功能损害。MMSE优点有：敏感性好，易操作、耗时少。尤其适用于老年人群，可作为流行病学大样本调查的初步筛查工具，也可以用来区分痴呆的严重性，在国内外被广泛运用于认知功能的筛查及痴呆药物治疗有效性的临床评价。其检测痴呆的敏感度为80％～90％，特异度为70％～80％。但需注意以下问题：(1)MMSE以总分为分析指标，不能仅依靠单项分值进行认知功能的评估；(2)评分分数受到年龄和教育程度的影响比较大，文化程度越高则越可能有假阴性，而文化程度越低则越可能有假阳性；(3)为避免受到外界环境带来的压力而影响结果，被试者应在宽松、舒适、放松的环境下进行：(4)应尽可能选择标准普通话进行测试，避免语言差异的影响；(5)语言检测的项目较多，非语言检测项目较少，对测查左侧大脑半球病变所致的认知功能障碍较敏感，而对额叶及右半球病变所致的认知功能障碍欠敏感；(6)记忆力检查过于简单；7)没有时间限制；(8)不能用于痴呆的鉴别诊断，作为认知功能减退的随访工具还是不够敏感。2．Mattis痴呆评定量表(MattisDementiaRatingScale，MDRS．2)：该表1976年由 东南大学硕士学位论文Mattis编制，由注意、启动与保持、概念形成、结构、记忆5个因子构成。有37道题目，用时约15．30min，总分144分。该量表题量较大，每组题目由难到易排列，同组题目完成较难者便不需再做简单题目，以节约测试时间，健康老人可能只要15min就可完成，而痴呆老人通常耗时相当较长。该量表常用来判断痴呆患者认知损害的严重程度；对额叶和额叶．皮质下功能失调较敏感。3．听觉词语记忆测试(AuditoryVerbalLearningTest，AVLT)．-该测试由郭启浩教授参照美国听觉词语学习测试，根据汉语发音和民族文化背景改编。该测试所选12个词语分为3类，每类4个，每个词语均由2个汉字组成的名字。检查者读出上述12个随机排列的词语，请受试者听完后立即回忆，在事先提醒需要回忆的情况下连续学习并回忆3次，其后可以进行其他非言语类的测验，5分钟后自行回忆之前的12个词语，再继续其他测验约20分钟后，再次对之前的词语作自由回忆。该测试常用来用于评估情节记忆的听觉记忆功能。4．画钟测试(Clockdrawingtest，CDT)：要求受试者在空白纸上画一个圆形钟面，标出所有时间刻度，并要求画出指针指在11点lO分，整个测试总分30分。计算标准分三个部分：A空间组织10分：①所有数字在钟面圆圈内，每个逾过钟面的数字扣O．5分直至0分(总分3分)；②“12、3、6、9”分布对称(3和9在水平线上1分，12和6垂直1分，总共2分)③其它数字的位置，每个数字位置错误或偏移(导致12．6轴线两侧的数字不对称)扣O。5分直至0分(总分3分)；④中央点位置(正确1分)⑤钟面完整(总体图形像一只钟，1分)。B数字安排10分：①先画出“12、3、6、9”每个1分，没有先画出这些时间的0分(总分4分)；②增加其它时间点，每个数字错误或遗漏扣0．5分(总分4分)；③顺时针排列正确的1分(总共1分)；④1—12数字次序，正确得1分，数字次序错误或凌乱0分(总共1分)。C指针与时间10分：①时针与分针(各1分，不计位置，总共2分)②时针指向1与2之间得1分，偏向2得1分(总2分)③分针指向lO附近得1分，正对10得1分(总2分)④分针比时针长得2分(总共2分)⑤时针与分针都有箭头，每个箭头1分(总共2分)。徒手画钟表是一复杂的行为活动，除了空间构造技巧外，尚需要很多知识功能参与，涉及记忆、注意力、抽象思维、设计、布局安排、运用、数字、计算、时间和空间定向概念、运作的顺序等多种认知功能。画钟测验检出痴呆的敏感度为81．0％，特异度为79．0％。该测试可检测语义记忆、视空间结构功能及执行功能等功能[541，对顶叶和额叶损害敏感。5．数字广度测验(Digitspantest，DST)：系韦氏成人智力量表(中文修订版：龚耀先，1n 2型糖尿病患者认知功能障碍与脑结构异常的临床研究1981)的数字广度的一个分测验。该测试准备了数个由简单3位数到复杂的11位数的数字，首先测试者每次读出不同位数的数字，从数位少的向数位多的数字进行测试，要求被测试者立刻重复顺背和倒背数字，如能顺利完成重复，则记一分，继续向下进行，总分以顺背分加上倒背分。该测试评估短时注意力和短时记忆。6．符号数字转换测试(DistalSymbolSubstitutionTest，DSST)：该测试选自韦氏成人智力量表(中文修订版：龚耀先，1981)的数字符号分测验。首先告知受试者转换规则，阿拉伯数字与英文字母一一对应的关系，要求受试者根据符号和数字的对应关系，在一分半钟内尽最大努力，按顺序依次写出每个符号所对应的数字，每做对一个则计1分。该测试反应感觉运动速度，测验持续注意力和短时记忆力。7．词语流畅性测验(Verbalfluencytest，VFT)：要求被试在给定的时间内尽可能多的说出以某字(如：“坚”)或字母(如：“B’’)开头的词或者要求被试尽可能多的说出蔬菜的名称或服装的名称，观测被试能否在较短的时间内正确流利的回答。该测试评估语义记忆、语言功能。8．Stroop色词测验(TheStroopColor-WestTest，SCWT)：1935年Stroop首先使用。该测验卡～套3张：A卡：红、黄、蓝、绿四个黑体汉字排列组成：B卡：红、黄、蓝、绿四色圆点排列组成；C卡：红、黄、蓝、绿四个汉字，用红、黄、蓝、绿四色中与文字意义不同的颜色印刷(如用绿色印刷“红”字)。3张卡片的测验内容排列均为5×10的矩列。测试第一步呈现由4种颜色字(黄红蓝绿)组成的卡片A，共50个，要求受试者快速而且正确的读出每一个卡片上的颜色；第二步呈现由4种不同颜色(黄红蓝绿)的圆点组成的卡片B，要求快速而且正确地读出卡片的颜色；第三步，呈现卡片C，将上述4种颜色字用4种不同颜色印刷，要求快速而且正确地读出字的卡片的颜色。该测验初步揭示了大脑的干扰效应，也有人将这种干扰效应称为执行功能。该测验主要测查注意力和优势抑制力。9．连线测试(Trailmakingtest，TMT)传统的连线测试(TrailMakingTest，TMT)最初由Partington[551在1938年开发，是成套神经心理测试中的一个分测验，分A和B两部分，A部分要求受试者按顺序连接纸上的25个数字，B部分要求按序交替连接25个数字和字母。另外，TMT有两种变异版本，一种是口头TMT，省略了视觉运动成分，适合视觉障碍和利手瘫痪的被试；一种是着色TMT，用两种不同颜色的数字代替数字和字母，体现公平文化，但在不同种族美国人中亦然有显著差异。考虑到中国老人可能 东南大学硕士学位论文对于英文字母不熟悉，所以我们在文化公平的基础上做了修改：将数字包含在正方形和圆形两种图形中，要求被试者按顺序连接数字时要两种图形交替排列，可以说是第三种变异版本。测试前受试者理解规则后，有一个简单的练习测试，随后可以进行正规的测试，记分以连线A、B的耗时数几岁。该测试用于评估知觉运动速度、执行功能和思维灵活性。10．Hachinski缺血评分：由13小项组成，包括急性起病、阶梯性恶化、波定性病程、夜间谵妄、人格相对保持、抑郁、诉说躯体症状、情感失控、高血压病史、卒中病史、有关动脉粥样硬化的证据、局灶性神经症状及局灶性神经体征，其中5项各计2分，余每项计1分。排除总分≥7分的血管痴呆患者。11．日常生活能力评估量表(activitiesofdailyliv．ing，ADL)：日常生活活动能力量表版本较多，目前最常用的是Lawton和Brody等1969年制定的，由6项躯体自理量表(Physicalself-maintenancescale，PSMS)及8项工具性日常生活活动能力量表(instrumentalactivitiesofdailylivingscale，IADL)组成，主要用于评定被试者的日常生活能力。共有14项，包括两部分内容：一是躯体生活自理量表，共6项：上厕所、进食、穿衣、梳洗、行走和洗澡；二是工具性日常生活能力量表，包括打电话、购物、备餐、做家务、洗衣、使用交通工具、服药和自理经济等8项。每一个项目1分为正常，2～4分为功能下降，总分低于16分为完全正常，大于16分则认为有不同程度的功能下降；如果有2项或2项及以上≥3，或总分≥22，认为该患者的日常生活自理能力有明显损害。ADL主要用于老年期痴呆患者日常生活能力评定，为制订护理和康复方案及评定药物疗效和康复训练效果的重要参考指标。该量表按4级评分：(1)自己完全可以做。(2)有些困难但仍可以自己完成。(3)需要帮助。(4)根本没办法做，完全需要代理。总分范围14—56分，以2项或以上为功能丧失(4分)，或总分超过20分为分界值，其在痴呆诊断中的敏感度为82．5％，特异度为89．1％。12．汉密尔顿抑郁量表(HAMD)：该表由20小项组成，每一项计为1、2、3、4分，分别对应没有或很少时间、小部分时间、相当多的时间、绝大部分时间或全部时间。41分为分界值。首先仔细向受试者介绍每一个项目，让其选择最合适的答案。需要排除总分≥17分的中度抑郁患者。1．2．2一般临床资料及影像学资料采集一般临床资料采集包括：年龄、性别、受教育程度、糖化血红蛋白。12 2型糖尿病患者认知功能障碍与脑结构异常的临床研究MRI影像采集使用的是东南大学附属中大医院的3．0TSiemen磁共振采集系统。高分辨率的Tl加权像采用灰白质对比度较好更便于皮层分割的T1加权三维磁化预备快速采集梯度回波(3D．magnetizationpreparedrapidacquisitiongradientechosequences，3D．MPRAGE)序列。扫描参数：TR=1900ms，TE=2．48ms，TI=900ms，翻转角9。，层数176，层厚lmm，层间距0mm，矩阵：256×256，调整视野(fieldofview，FOV)：250mmX250mm。无插值扫描。扫描时间：4分18秒。定位：使用定位像进行结构像定位。FOV以确保扫描范围覆盖全脑：上至颅顶下至小脑并完整覆盖颅骨两侧。1．3统计学处理1．31一般数据的处理与分析运用SPSS19．0统计软件包对数据进行处理，各变量以均值土标准差表示。采用x2检验进行两组间分类变量比较，符合正态分布的连续型资料采用独立样本t检验，非正态分布的连续型变量采用非参数Mann-WhitneyU检验，以PO．05)，提示两组具有一定可比性。(见表1)表1T2DM组和NC组的人口学及临床资料比较(牙±s)T2DM：2型糖尿病组；NC：正常对照组；▲表示统计量为x2值，余为统计量为t值；料P<0．012．2两组认知量表评分的比较T2DM组TMT．A、SCWT-A、CDT成绩明显差于NC组，差异有统计学意义(P0．05)。(见表2) 表2T2DM和NC组的认知功能比较(i±s)量表评分T2DM(N=20)NC(N=34)t／z值P值AVLl：即刻818．80士5．9520．18+4．60AVUr．5min。6．55：t：2．787．00士2．61AVLT．20min。6．15+2．816．71士2．79AVLT-总分。31．50士11．2133．88+9．58CDT425．02士3．0826．89士2．26VFT-动物819．55+5．0821．03+5．76vF■超市324．85士6．4924．38+6．98DST-I顺背6DST-倒背66．95士1．507．65士0．915．00士1．335．03士1．3lDST-总分511．95_4-2．6812．62+l，85DSST836．55±11．9839．53±10．60盯vIT．A472．60士22．1060．74士14．67TMT．B3l80．80士43．75166．03士49．4lSCWT-A830．30士9．6326．00士5．19SCWT-B843．55士12．8439．82+12．06SCW■C482．75+35．7377．38士23．39．O．95l一0．596．0．705—0．828．2．560．0．9500．244．1．528．0．038．0．927．0．9502．3721．1052．1361．0700．6680．3460．5540，4840．4110．013·0．3460．8080．1260．9700．3540．3460．02140．2740．037*0．2890．507a独立样本t检验；bMann．Whitney-U检验；T2DM：2型糖尿病组：NC：正常对照组；幸P<0．05。注：MMSE简易智能状态检查量表：AVLT听觉词语学习测试(5min、20min、即刻、总分)；CDT画钟测试；v】陌词语流畅陛测验(动物、超市)；DST数字广度测试(顺背、倒背、总分)；DSST数字符号转换测试；TMT-A连线测试A：TMT-B连线测试B：SCWTStroop色词测验(A、B、C)。2．3全脑体积的比较(优化的VBM分析方法)T2DM组与NC组比较，GMV明显降低，差异有统计学意义(P<0．05)，两组fBqBV、BPF、WMVSUICF差异无统计学意义(P>0．05)。(见表3)表3T2DM组和正常对照组间脑容积和各组分体积的比较(芫±s) 东南大学硕士学位论文测量值T2DM(N=20)NC(N=34)P值独立样本t检验；T2DM：2型糖尿病患者组：NC：正常对照组；宰P0．05)，但是NC组的成绩均高于T2DM组。MMSE量表用于评价定向力、注意力、记忆力、计算力及语言功能；TMT．B较TMT-A更加倾向于注意力及抗干扰能力；AVLT主要反映情节记忆功能，与颞叶内侧脑区(海马、杏仁核)结构和功能有关。VFT用于评估语义记忆、语言功能。DST用于评估短时注意力和短时记·V,t59】；DSST钡tJ试包括数字编码、检索和匹配符号过程，涉及即刻记忆、知觉组织、视运动协调性、选择性注意功能。本研究结果与国内外部分研究认为T2DM患者MMSE分值低于对照组的报道【6，601不一致，分析原因可能系本研究入组标准较严格，明确排除痴呆、抑郁情况及样本量偏小所致。本研究结果提示，T2DM患者存在注意力、运动速度及执行功能明显下降，这和既往研究报道T2DM患者学习、记忆及执行等功能下降结论一致[61,62】。因此，采用多纬度神经心理学量表对T2DM老年人群定期进行认知功能评估，可以早期发现和防治认知功能损害。DM与痴呆，尤其是AD的关系密切，是影响认知功能的独立危险因素【63】，而T2DM患者是DM的主要人群，由于每种认知评估量表都有其优势和局限，故选择合适可全面 东南大学硕士学位论文准确评估受试者认知功能的量表尤为关键。量表测评过程中我们需注意以下问题：(1)目前国内的神经心理学测验和评定量表多数是从国外引进的，在不同文化背景下使用上述评估量表可能影响测评的信度和效度。因此，在使用时要注意所用的测评工具是否经过中文版本的信度和效度检验。(2)NIl验或评定者对所使用的测量工具的熟练程度和临床经验对测试结果影响非常大。对测量工具越熟悉，临床经验越丰富，测验或评定的结果越可靠，相反，越不熟悉，临床经验越缺乏，结果越不可靠。(3)被测者的情绪、动机与合作程度等因素对结果有影响。(4)测验成绩往往受到受试者学历和生活环境的影响。学历越高、生活环境越好，分值往往较高。(5)N验题目越多，耗费时间越长，受试者易疲劳，测验结果往往会受到影响。因此，正确把握以上几点可获得更加准确的评分资料，便于认知功能的评估。2、脑灰质结果分析以往基于ROI的分析方法，受主观因素影响较大，而且只能针对性的研究特定的脑区。而越来越多的研究发现，各个脑区之间通过纤维传导束相联系，使结构和功能紧紧地联系在一起，如果单独将一个脑区拿出来分析比较，则有失客观性。因此，本研究采用优化的VBM分析法，克服了主观性，通过计算具有差异脑区的体积大小来评价相应脑区结构的改变，能相对全面地评价T2DM患者脑结构的异常变化。本研究发现，T2DM组全脑灰质容积明显减少，差异有统计学意义(P