基于高通量测序的中国人群中具有遗传倾向乳腺癌家系中易感基因的筛查

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1、万方数据复旦大学硕士研究生毕业论文基于高通量测序的中国人群中具有遗传倾向乳腺癌家系中易感基因的筛查DetectionofsusceptibilitygenesforhereditarybreastcancerinaChinesepopulationbynext—generationsequencing硕士研究生：杨晓晨专业：肿瘤学导师：胡震副教授导师组成员：吴炅教授胡欣副教授万方数据目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯3前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．5基于高通量测序的中国人群中具有遗传倾向乳腺癌家系中易感基因的筛查⋯⋯7背景⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．8结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．17讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．20参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．53综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯58在校期间发表及待发表的论文题录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．66缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．67致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯68万方数据中文摘要基于高通量测序的中国人群中具有遗传倾向乳腺癌家系中易感基因的筛查【目的】中国人群中遗传性乳腺癌的病因尚未完全阐明。本研究希

4、望通过对中国具有遗传倾向的乳腺癌患者进行全面的基因检测，获得中国人群中遗传性乳腺癌易感基因较为全面的数据，从而为在中国开展乳腺癌遗传咨询工作奠定基础。【方法】本研究通过全面的文献检索，挑选了152个已知的与遗传性肿瘤相关的基因，采用目标区域捕获和大规模平行测序的方法，对99名来自肿瘤高风险家系(不限定家族成员所患恶性肿瘤的类型)的乳腺癌先证者基因组DNA进行了目标基因的突变检测。【结果】本研究在34名乳腺癌患者的21个基因中发现了42个导致蛋白质功能丧失的胚系突变，包括18个(18．2％)BRCAl或BRCA2

5、突变、3个(3％)TP53突变、5个(5．1％)DNA错配修复(Mismatchrepair，MMR)基因突变、1个(1％)CDHl突变、6个(6．1％)Fanconi贫血(Fanconianemia,FA)通路基因突变和9个(9．1％)其它基因的突变。有7名(7．1％)患者同时携带2个或多个基因的胚系突变，其中，有4名为BRCAl／2突变携带者。与只携带BRCAl或BRCA2胚系突变的患者相比，同时携带其它基因突变的乳腺癌患者平均发病年龄明显较小。这种现象可能是由于基因与基因的协同作用所致。本研究发现了3个携

6、带MSH3胚系突变的家系，功能研究表明MSH3胚系突变与肿瘤发生存在相关性。共分离研究显示，在一个符合Lynch综合征(Lynchsyndrome，LS)标准的家系中发现其仅携带一个MSH3胚系突变，而在另一个符合遗传性乳腺和卵巢癌综合征(Hereditarybreastandovariancancersyndrome，HBOCS)标准的家系中发现其同时携带MSH3和BRCAl胚系突变。我们推测，该现象可能是由于基因与基因的拮抗作用所致。本研究分别在2名及3名不符合美国国家综合癌症网络(NationalComp

7、rehensiveCancerNetwork，NCCN)指南中所列举的Li-Fraumeni综合征(Li．Fraumenisyndrome，LFS)和LS的家系中检测到TP53以及MMR基因突变。【结论】本研究对以乳腺癌患者为先证者而不限定家族中恶性肿瘤类型的中国肿瘤高风险家系进行了遗传性肿瘤相关基因的全面检测。研究表明，基于高通量万方数据测序(NeXt-generationsequencing，NGS)的多基因检测模式可弥补传统遗传咨询模式的不足。高通量测序具有高效、低成本等优点，显示了巨大的优越性及可行性。

8、【关键词】乳腺癌；高通量测序；胚系突变；遗传咨询【中图分类号】R737．9万方数据AbstractDetectionofsusceptibilitygenesforhereditarybreastcancerinaChinesepopulationbynext-generationsequencinglObjective】Thegeneticetiologyofhereditarybr