儿童血友病预防治疗及其剂量选择new

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1、万方数据·70·虫垡』L型盘查!Q!!生!旦筮!Q鲞笠!塑￡!也』堡i堕!：』!!!!型!Q!!：y!!：!Q：盟!：!儿童血友病预防治疗及其剂量选择唐凌吴润晖血友病(hemophilia)是一种x染色体连锁隐性遗传疾病，由于编码凝血因子的基因异常而导致凝血因子生成障碍，通常男性发病，女性携带。患者以自幼反复异常出血为主要表现，常见的出血部位为关节，占所有出血表现70％一80％。反复关节出血可引起退行性改变、畸形，导致关节功能部分或完全丧失o1-2]。一、血友病治疗血友病以替代治疗为主，根据治疗目的不同，分为按需治疗及预防治疗。1．按需治疗：即发

2、生出血时给予的暂时性替代治疗，其目的在于止血。许多证据表明即使足量按需治疗，也不能阻止关节病变进展¨⋯。Molho等¨o对116例仅接受按需治疗的重度血友病患者研究表明，54％的患者成年后需接受关节矫形手术，仅3．7％的患者关节影像学检查正常。因此，按需治疗不能有效保证关节功能，需要寻找更佳的治疗方法。2．预防治疗：(1)产生及发展：20世纪50年代后期瑞典的Nilsson医生发现中度血友病患者的出血事件少于重度患者，因此提出设想：对幼年重度患者进行规律、长期、持续的凝血因子补充，使其始终保持在中度水平(>1％)，从而减少出血、改善预后。她对60

3、例重度患者长达25年的临床随访结果显示：经预防治疗后，所有患者均能正常生活，其中有29例患者无关节病变发生¨1。此后欧洲及北美等地区的研究也证实了预防治疗的有效性"⋯。由于血友病是低发病率疾病，很难进行前瞻性研究，至今真正的大宗前瞻性随机对照临床试验结果仅来自1996年开始的Manco-Johnson(JOS)的研究。该项目以年龄30个月以下的美国重度血友病患儿为对象，进行随机对照分组研究，比较25U／kg隔日注射的预防治疗与强化的按需治疗效果，6年的研究结果显示：关节MRI检查提示预防治疗组93％患儿关节正常，而按需治疗组仅55％正常，存在明显

4、差异(P=0，006)；预防治疗组的平均年关节出血次数及总体出血次数也明显低于按需治疗组归J。随着预防治疗的优势逐渐得到公认，世界卫生组织(WHO)及世界血友病联盟(WFH)将预防治疗推荐为重度血友病标准的治疗方法¨⋯。(2)预防治疗的定义：早期预防治疗方法及定义不统DOI：10．3760／cma．j．issn．0578—1310．2012．01．015作者单位：100045首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心通信作者：吴润晖(Email：runhuiwu@hotmail．COB)．综述．一，使不同研究的结果无法进行对比。因此2002年9月来自

5、瑞典、荷兰、德国、意大利、西班牙、英国、美国及加拿大等国家的学者在伦敦召开共识会议，共识会议修正统一了血友病预防治疗的定义，并于2006年进行更新。目前血友病治疗的定义如下¨“：初级预防治疗：①从第一次出血发生时间角度定义：在第一次关节出血后并在2岁以前开始治疗，每年持续规律注射至少46周；②从年龄角度的定义：在2岁以前开始治疗，无论是否有关节出血临床表现。次级预防治疗：①每年持续规律注射至少46周，但不符合初级预防治疗定义的预防治疗(如在2岁之后开始预防治疗，或在更多关节出血后才开始的预防治疗)；②短期次级预防治疗：间断规律的治疗(短期)，多为

6、因频繁出血而采取的预防治疗。随着预防治疗的不断推广，这种规律因子注射的治疗方法引发了新的担忧：反复的因子输注，尤其是应用人血浆提取的凝血因子，是否会诱导抑制物的产生呢?针对这样的疑惑，英国在2002年对41例接受预防治疗的血友病患儿进行了回顾性分析，结果发现此41例患儿在接受预防治疗后并未产生抑制物‘1⋯。2005年，西班牙也进行了一项类似的回顾性研究，其结果表明，19例接受按需治疗的患儿中有15例产生了抑制物，而31例接受预防治疗的患儿中无一产生抑制物¨“。这些研究结果说明预防治疗并不会增加抑制物产生的风险。不仅如此，英国的研究中，还对另外3例

7、在预防治疗前已存在低滴度抑制物的患儿进行随访，发现他们在接受预防治疗之后，抑制物均不再能被检测到¨“。而加拿大的研究也显示，接受规律预防治疗的患儿，其产生抑制物的风险相对于接受按需治疗的患儿要低60％。这些结果从一定程度上提示：预防治疗不但不会增加抑制物的产生，反而有可能具备预防抑制物产生的作用014]。二、预防治疗剂量的演变1．大剂量预防治疗方案：上世纪60年代，瑞典开始推行大剂量预防治疗方案，其最终目的为使凝血因子Ⅷ(FⅧ)／凝血因子IX(FIX)浓度始终保持1％以上。具体为：血友病A患者25～40U／(kg·次)，3次／周；血友病B患者25

8、～40U／(kg·次)，每周2次‘1“。此种方案亦被称为标准预防治疗方案。很多研究证实了大剂量方案的有效性。比如：vandenBerg等