卡泊三醇对银屑病患者jakstat信号转导途径的影响

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1、南方医科大学2010级硕士学位论文卡泊三醇对银屑病患者J／tK／STAT信号转导途径的影响TheeffectofCalcipotriolonJAK／STATsignaltransductionpathwayotpsoriasis上-一课题来源：广东省科技计划中华医学会皮肤病学分会科研基金项目学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院张丽孙乐栋教授皮肤病与性病学专业型硕士研究生珠江医院2013年4月15日广州硕士学位论文IUll[111IIIIlY2406390卡泊三醇对银屑病患者JAK／STAT

2、信号转导途径的影响硕士研究生：张丽指导老师：孙乐栋教授摘要研究背景：银屑病(Psoriasis)是最常见的慢性炎症性增生性皮肤病之一，病情顽固，易复发，且可造成全身系统损害。其主要的组织病理学改变为角质形成细胞异常增生、角化不全、角化过度、血管生成和炎性细胞浸润。其病因和发病机制尚未完全明确，也无特效治疗药物，目前尚无有效根治方法，严重影响患者的生活质量，甚至生存周期，是目前国内外重点关注的疾病之一。研究多显示免疫平衡失调和(或)表皮角质形成细胞增生异常与其发病密切相关，其中细胞因子对角质形成细胞的增生

3、和分化、病理和细胞动力学均有一定作用。目前已证实T细胞活化及T细胞一角质形成细胞调节水平异常等在银屑病发病机制中起着非常重要的作用，且其发病过程与多种炎症细胞、细胞因子及生长因子有关【I】o近年来JAK／STAT信号转导通路与银屑病的关系受到越来越多的关注，大量的研究工作表明JAK／STAT信号转导通路是细胞因子信息内传最重要的一条通道。活化的T细胞分泌的多种细胞因子与细胞表面相应受体结合，通过JA刚STAT信号转导通路将胞外信号传递至胞核内，调=常角质形成细胞等细胞的增殖和分化，从而在银屑病的发病过程

4、中起到重要的作用。但STAT转导机制的准确作用尚未完全清楚。中文摘要国内外大量研究结果表明在银屑病皮损区，激活的T细胞可以产生一系列的细胞因子，而这些细胞因子与角质形成细胞表面相应受体结合后，可能引起角质形成细胞内角蛋白表达模式的改变n’引。且研究发现K17蛋白(Keratinl7，K17)在银屑病皮损中高表达，但在正常皮肤都未见表达，并已被认为是银屑病的标志物之一。其中细胞因子IFN．y可激活STATl，诱导表皮基底层以上部分角质形成细胞表达角蛋白K17[31。而史晓蔚f41等研究也表明角质形成细胞中

5、IL．17A可以通过STATl和STAT3途径剂量依赖性的上调K17的表达。目前多数研究已表明，银屑病患者皮损的表皮中下层细胞的胞浆及胞核中高表达STAT3蛋白，其在血液中的表达也显著升高，并且与病情的严重程度呈正相关【5J。同时，有研究表明S仉钮3的异常活化可以促进细胞分化增殖、抑制细胞凋亡，最终导致细胞增殖异常和(或)恶性转化，从而导致多种疾病的发生。提示STAT3在银屑病发病中起重要作用。因此，SW虹l和STAT3在角质形成细胞异常增殖的银屑病患者中是否存在高表达，并协同导致银屑病发病值得深入研究

6、。近来，已清楚至少有三类不同的抑制蛋白与细胞因子信号转导的负调节有关。其中SOCS家族中许多成员是大多数细胞因子信号转导通路的负性调节因子，参与许多炎症性疾病免疫学发病16j。其中SOCS家族中的SOCSl，SOCS3在银屑病的发病过程中的作用越来越受到关注。研究发现SOCSl是IFN．信号活动的负性反馈调节因子，SOCS一3可以抑SJJIL．2引起的炎症反应，而IFN一、IL．2为角质形成细胞最强大的炎症前细胞因子【7，81，IFN。、IL．2通过诱导JAK．STAT信号转导通路，形成角质形成细胞免疫

7、炎性反应。尽管多数研究证实了JAK／STAT及其负性调控因子在银屑病发病中的重要作用，然而其具体的作用机制尚未完全清楚，需要进一步深入探讨。卡泊三醇是1,25(OH)2D3的类似物，临床研究证实1,25(OH)2D3及其类似物治疗银屑病疗效确切。实验研究发现，其与骨化三醇受体有较强的亲合力，可减少银屑病患者的IL一6含量和分布，以及活化的表皮T淋巴细胞数。从而使银屑病皮损的增生和分化异常得以纠正。同时，也发现CPT的抗增殖效应与pRB硕士学位论文的磷酸化有关，去磷酸化的pRB与UE2F等转录因子结合后，

8、可使多种细胞周期调控蛋白和正性转录因子(如CyclinDl、CDK4、C．Myc)的表达降低，同时，CPT可促使TGF．B1的合成增加，而TGF．B1可以抑制CDK4等的表达。综合以上这些研究结果，JAK／STAT信号转导途径在银屑病发病中作用机制及卡泊三醇对其的影响值得深入研究，是否可以提出卡泊三醇可能直接作用于JAK／STAT信号转导途径，从而达到治疗银屑病的目的呢?为了解决上述问题，本研究以人角质形成细胞HaCaT细胞株为研究对象，利