银屑病患者jakstat信号传导通路基因表达的研究

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1、南方医科大学2010级硕士学位论文银屑病患者JAK／STAT信号传导通路基因表达的研究GeneexpressionofJAK／STATpathwayinthepatientswithpsoriasis课题来源：广东省科技计划项目学位申请人导师姓名陈飚张堂德教授专业名称皮肤病与性病学培养类型专业型培养层次硕士研究生所在学院第二临床医学院2013年5月15日广州／煳银屑病患者Jak／STAT信号传导通路基因表达的研究硕士研究生：陈飚指导老师：张堂德教授摘要研究背景：银屑病是一种常见的慢性、复发性、炎症性、免疫紊乱性疾病，全世界银屑病的患病率为1～4％左右n·2l。本病

2、主要侵犯青壮年，临床．卜分为寻常型、脓疱型、关节病型及红皮病型银屑病4种类型，其中寻常型银屑病是临床最多见的类型，临床表现主要为红色丘疹、斑块，表面覆盖有程度不等的白色鳞屑，除皮损外，患者尚可出现代谢综合征的相关表现，近年来大量的流行病学调查研究表明银屑病，尤其是关节型银屑病与高同型半胱氨酸血症、高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖症和糖尿病等代谢性疾病有关，从而严重影响患者的生活质量，给患者带来极大的身体和心理上的痛苦。由于该病反复发作，常需反复治疗，因而给患者及其家庭带来沉重的经济负担。故其对患者的身体健康和精神影响甚大，是当前皮肤科领域内重点研究的疾病之一，对银屑病

3、的发病机制进行深入的探讨意义重大。银屑病的主要病理改变为表皮角化过度伴角化不全，真皮乳头毛细血管增生、扩张，炎细胞显著浸润。其确切病因和发病机制尚未清楚，目前认为，银屑病是遗传因素与环境因素等多种因素相互作用的多基因遗传病，多数研究表明银屑病的发生与免疫功能紊乱有一定的关系，免疫细胞和细胞因子对角质形成细胞的增生和分化、毛细血管增生、扩张均有一定的作用。因此，对其进行分子免疫学的研究在疾病的诊断、判断病期、预见转归、寻找新的免疫治疗药摘要物方面有着十分重要的应用价值和学术价值。目前研究表明有40多种激素、牛长因子、细胞因子和生物活性物质参与调节角质形成细胞的增殖和

4、分化，数种信号传导系统参与了这一调节过程。目前多数学者认为银屑病是一种T细胞介导的自身免疫性疾病。国外研究结果表明在银屑病皮损区，激活的T细胞产生一系列细胞因子，包括IFN-Y、IL一1、6、8及TNF等，这些细胞因子与角质形成细胞表而相应受体结合后，可能引起角质形成细胞内舶蛋白表达模式的改变。Janus激酶(Januskinases，JAKs)是一种蛋白酪氨酸激酶，信号转导及转录激活因子(signaltransducerandactivatoroftranscription，STATs)是JAKs的直接底物，能将信号传递到核内，调节特定基因的表达，二者构成JAK

5、／STAT信号转导通路。在角质形成细胞中，JAK／STAT信号转导途径在银屑病的发病中起重要作用，而STAT转导机制的准确作用尚不完全清楚，似乎有抗增殖和促分化的作用，但不同类型的作用有待进一步明确。JAK／STAT是一条是继Ras途径之后出现的又一重要的细胞因子信号转导通路。该通路的激活是多数细胞因子发挥其生物效应最普遍且最重要的细胞内信号传导通路。细胞因子能与靶细胞上相应的受体相结合，通过JAK／STAT通路将信号由细胞膜传至细胞质并最终传至细胞核，而发挥多种生物学效应。研究表明，JAK／STAT途径参与人体内生理和病理反应，与多种疾病的发病及防治密切相关。细

6、胞因子激活JAK，后者磷酸化STAT，经磷酸化而活化的STAT移位到细胞核，与特定的DNA元件结合，发挥其生物活性。STAT蛋白是一类胞浆蛋白，参与多种细胞因子和生长因子的信号传导。到目前为止，在哺乳动物中已分离、克隆出7种STATs基因和蛋白：STATl，STAT2，STAT3，STAT4，STAT5a，STAT5b和STAT6，其中STATl和STAT2的组织分布最广。现证实STATI、STAT3的异常活化可以促进细胞的分化增殖，抑制细胞的凋亡，从而导致多种疾病的发生睁司1997年发现的细胞因子信号转导抑制物(Suppressorofcytokinesigna

7、ling，SOCS)被认为是JAK／STAT信号系统的主要负调节机制。其中SOCSl、SOCS3是最重要、最主要的细胞因子信号转导抑制物，也是目前SOCS家族中研II硕士学位论文究比较清楚的。SOCS蛋白是多数细胞因子受体信号传导的重要调节剂，它们通过负反馈方式调节细胞因子启动的JAK／STAT信u．传导通路。其作用机制包括：与JAK结合而抑制其激酶活性，竞争性抑制STAT与活化受体的结合而抑制STAT的激活，以及介导信号蛋白依赖蛋白酶体的降解过程‘。引。银屑病是一种与免疫功能紊乱有关的疾病，异常激活的T细胞产生一系列细胞因子，后者可能引起角质形成细胞内角蛋白表达

8、模式的改变