类风湿关节炎患者甲襞微循环的变化及可能机制

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授予单位代码10089学号或申请号20122021HebeiMedicalUniversity硕士学位论文科学学位类风湿关节炎患者甲襞微循环的变化及可能机制研究生：刘志锋导师：靳洪涛教授专业：内科学二级学院：第二医院2015年3月 学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师（或指导小组）的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权归河北医科大学所有。否则，承担相应的法律责任。研究生签名:&缚导师签章二级学院签章：701^'h月々I日河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注等内容外，文中不包括其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。 目录中文摘要……………………………………………………………………1英文摘要……………………………………………………………………5英文缩写……………………………………………………………………10研究论文类风湿关节炎患者甲襞微循环的变化及可能机制前言……………………………………………………………………11材料与方法……………………………………………………………12结果……………………………………………………………………16附图……………………………………………………………………21附表……………………………………………………………………23讨论……………………………………………………………………27结论……………………………………………………………………30参考文献………………………………………………………………30综述类风湿关节炎血管病变的研究进展………………………………33致谢…………………………………………………………………………43个人简历……………………………………………………………………44 中文摘要类风湿关节炎患者甲襞微循环的变化及可能机制摘要目的：类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是一种弥漫性结缔组织病，其特点是滑膜炎和血管炎，逐渐侵蚀，造成关节破坏。有多种结缔组织病存在甲襞微循环异常，RA也不例外。本研究旨在通过观察类风湿关节炎患者病程和疾病活动程度不同阶段甲襞微循环的改变，同时检测RA患者血清一氧化氮(nitricoxide,NO)、内皮素-1(endothelin-1,ET-1)及血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的表达水平，以了解RA患者甲襞微循环的改变及其与内皮因子之间的相关性，探索甲襞微循环改变在RA发病中的作用。方法：1选取确诊RA患者80例。按RA患者病程长短分组：早期组(病程≤2年)、中期组(病程2～5年)和晚期组(病程≥5年)。按RA患者疾病活动程度分组(以DAS28-ESR为标准)：高度活动组(DAS28＞5.1)和中低度活动组(DAS282.6～5.1)。2对RA患者进行甲襞微循环检查并记录甲襞微循环的形态积分、流态积分、袢周积分、总积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长。应用酶联免疫吸附法(enzymelinkedimmunosorbentassay,ELISA)检测血清中ET-1和VEGF的表达，采用硝酸还原酶法检测血清中NO的表达，并观察患者有无肺间质病变。比较各组间甲襞微循环、NO、ET-1和VEGF的差异，并对甲襞微循环各项指标与NO、ET-1及VEGF进行相关性分析。3采用SPSS21.0软件进行数据统计分析。结果：1一般资料1.1高度活动组：58例，其中女性41例，男性17例。平均年龄(48.53±13.26)岁。中低度活动组：22例，其中女性14例，男性8例。平均年龄(46.27±17.44)岁。两组间年龄和性别比较无统计学差异(P＞0.05)。1 中文摘要1.2早期组(病程≤2年)：40例，其中女性32例，男性8例。平均年龄(43.88±16.89)岁。中期组(病程2～5年)：16例，其中女性9例，男性7例。平均年龄(47.94±10.06)岁。晚期组(病程≥5年)：24例，其中女性17例，男性7例。平均年龄(54.92±9.52)岁。早期组和晚期组年龄比较存在统计学差异(P＜0.05)，而早期组和中期组、中期组和晚期组无差异(P均＞0.05)。三组间性别比较无差异(P＞0.05)。2甲襞微循环2.1高度活动组：形态积分、流态积分、袢周积分、总积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长分别为2.08±2.32、0.61±0.76、2.28±1.03、4.62±2.07、(7.16±3.24)um、(7.42±2.29)um、(11.68±3.97)um、(181.00±72.17)um；中低度活动组：形态积分、流态积分、袢周积分、总积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长分别为1.55±0.55、0.30±0.29、1.49±0.91、3.31±1.22、(6.85±1.52)um、(7.77±2.05)um、(9.85±3.21)um、(183.15±59.29)um。高度活动组在袢周积分和总积分中明显高于中低度活动组(P＜0.05)。两组在形态积分、流态积分、管袢长、输入枝管径、输出枝管径及袢顶直径无统计学差异(P＞0.05)。2.2早期组：形态积分、流态积分、袢周积分、总积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长分别为1.61±0.82、0.22±0.17、1.81±1.17、5.20±8.52、(6.96±2.61)um、(7.81±2.11)um、(11.30±4.35)um、(190.93±74.39)um；中期组：形态积分、流态积分、袢周积分、总积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长分别为1.68±0.64、0.26±0.16、2.39±1.04、4.33±1.43、(6.45±2.07)um、(7.09±2.30)um、(11.00±3.19)um、(166.00±55.48)um；晚期组：形态积分、流态积分、袢周积分、总积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长分别为1.86±0.97、0.32±0.16、2.06±1.29、4.24±3.70、(7.88±3.82)um、(7.36±2.53)um、(10.64±3.50)um、(177.21±69.92)um。早期组流态积分明显低于晚期组(P＜0.05)，而早期组与中期组、中期组与晚期组无差别(P＞0.05)。三组间的形态积分、袢周积分、总积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长均无差异(P＞0.05)。3血清NO、ET-1、VEGF表达水平2 中文摘要3.1高度活动组：血清NO、ET-1、VEGF分别为(24.86±20.41)umol/L、(119.02±37.68)ng/ml和(54.16±33.28)pg/ml；中低度活动组：血清NO、ET-1、VEGF分别为(24.67±13.21)umol/L、(131.06±35.43)ng/ml、(33.47±9.68)pg/ml。高度活动组血清VEGF明显高于中低度活动组(P＜0.05)，两组间血清NO和血清ET-1无差异(P＞0.05)。3.2早期组：血清NO、ET-1、VEGF分别为(21.59±11.45)umol/L、(133.48±28.88)ng/ml、(33.47±19.68)pg/ml；中期组：血清NO、ET-1、VEGF分别为(24.46±11.31)umol/L、(120.01±42.26)ng/ml、(61.65±43.27)pg/ml；晚期组：血清NO、ET-1、VEGF分别为(25.48±27.98)umol/L、(101.12±39.03)ng/ml、(53.43±88.45)pg/ml。三组间血清NO、ET-1和VEGF无统计学差异(P＞0.05)。4甲襞微循环与血清NO、ET-1、VEGF表达水平的相关性分析4.1甲襞微循环与血清NO：流态积分、袢周积分及总积分分别与血清NO呈负相关(相关系数r分别为-0.225,-0.210,-0.256,P均＜0.05)。然而，形态积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长与血清NO无相关性(P均＞0.05)。4.2甲襞微循环与血清ET-1：形态积分及总积分分别与血清ET-1水平呈正相关(相关系数r分别为0.262,0.267,P＜0.05)，输入枝管径、输出枝管径、管袢长分别与血清ET-1呈负相关(相关系数r分别为-0.323,-0.408,-0.261,P＜0.05)。流态积分、袢周积分及袢顶直径分别与血清ET-1无相关性(P＞0.05)。4.3甲襞微循环与血清VEGF：形态积分、流态积分、袢周积分、总积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长分别与血清VEGF水平无相关性(P均＞0.05)。结论：1高度活动组的甲襞微循环袢周积分和总积分高于中低度活动组，表明微循环异常在RA的发病过程中可能起一定作用。2高度活动组血清VEGF浓度高于中低度活动组，表明VEGF在RA的发病过程中可能起一定作用。1RA患者的微循环血管损伤与NO和ET-1有关。3 中文摘要关键词：关节炎,类风湿,甲襞微循环,NO,ET-1,VEGF4 英文摘要ChangesofNailfoldCapillaryandprobablemechanisminPatientswithRheumatoidArthritisABSTRACTObjective:Rheumatoidarthritis(RA)isakindofchronicinflammatoryautoimmunedisease,characterizedbysynovitisandvasculitis,progressivebroneerosions,leadingtojointsdestruction.Differentnailfordcapillaroscopicabnormalitieshaveoccuredinmanyconnectivetissuediseases,besidesRA.Theaimsofstudyistoobservethechangesofnailfordcapillaryinpatientswithrheumatoidarthritisinvariousphasesanddifferentdiseaseactivity.Moreover,wedetecttheexpressionofserumET-1，NOandVEGFtoelucid-atethechangesofnailfoldcapillary(NC)andtheassociationbetweenendothelialfactorsandthechangesofnailfordcapillaryinRApatients,whichexplorestheimportantroleofNCplayedinthepathogenesisofRA.Methods:1EightycaseswereselectedwithRA.Thecasegroupisdividedbasedonlongorshortduration:early-phasegroup(durationofdiseasewas≤2years),meta-phasegroup(durationofdiseasewasbetween2and5years)andlate-phasegroup(theirdurationofdiseasewas≥5years).Thecasegroupisdividedbasedonthediseaseactivityscore-28(DAS28-ESR):highactivitygroup(DAS28＞5.1)andmoderate-lowactivitygroup(DAS28wasbetween2.6and5.1).2Checkandrecordmorphologyscore,flowpatternsscore,periloopscore,totalscore,afferentcapillaryloopdiameter,efferentcapillaryloopdiameter,diameteroftheapicalpartandcapillarylengthofNCinRApatients.ELISAandnitratereductasemethodwereusedtodetecttheexpressionofserumET-1,VEGFandNO.Interstitiallungdisease(ILD)wasrecordedaswell.Comparethedifferencesandanalyzetheassociations.3Statisticalanalysis:SPSS21.0statisticalsoftwarewasusedfordata5 英文摘要processingandanalysis.Results:1GeneralInformation1.1highactivitygroup:58cases,including41femalesand17males,andthemeanagewas(48.53±13.26)yearsold.moderate-lowactivitygroup:22cases,including14femalesand8males,andthemeanagewas(46.27±17.44)yearsold.Therewerenodifferencesintheageandgenderamongthetwogroups(P＞0.05).1.2early-phasegroup(durationofdisease≤2years):40cases,including32femalesand8males,andthemeanagewas(43.88±16.89)yearsold.meta-phasegroup(durationofdiseasebetween2and5years):16cases,including9femalesand7males,andthemeanagewas(47.94±10.06)yearsold.late-phasegroup(theirdurationofdisease≥5years):24cases,including17femalesand7males.themeanagewas(54.92±9.52)yearsold.Thereweresignificantdifferencesbetweenearly-phasegroupandlate-phasegroupintheages(P＜0.05),nosignificantdifferencesbetweenearly-phasegroupandmate-phasegroup,mate-phasegroupandlate-phasegroup,respectively(P＞0.05).Therewerenodifferencesinthegenderamongthethreegroups(P＞0.05).2NailfoldCapillary2.1highactivitygroup:Morphologyscore,flowpatternsscore,periloopscore,totalscore,afferentcapillaryloopdiameter,efferentcapillaryloopdiameter,diameteroftheapicalpartandcapillarylengthwere2.08±2.32,0.61±0.76,2.28±1.03,4.62±2.07,(7.16±3.24)um,(7.42±2.29)um,(11.68±3.97)umand(181.00±72.17)um,respectively.moderate-lowactivitygroup:Morphologyscore,flowpatternsscore,periloopscore,totalscore,afferentcapillaryloopdiameter,efferentcapillaryloopdiameter,diameteroftheapicalpartandcapillarylengthwere1.55±0.55,0.30±0.29,1.49±0.91,3.31±1.22,(6.85±1.52)um,(7.77±2.05)um,(9.85±3.21)umand(183.15±59.29)um,respectively.Periloopscoreandtotalscoreweresignificantlyhigherinpatientswithhighactivitygroupthanthosewhowithmoderate-lowactivitygroup(P＜0.056 英文摘要).Intwogroups,therewerenosignificantdifferencesamongflowpatternsscore,morphologyscore,afferentcapillaryloopdiameter,efferentcapillaryloopdiameter,diameteroftheapicalpart,capillarylength(P＞0.05).2.2early-phasegroup:Morphologyscore,flowpatternsscore,periloopscore,totalscore,afferentcapillaryloopdiameter,efferentcapillaryloopdiameter,diameteroftheapicalpartandcapillarylengthwere1.61±0.82,0.22±0.17,1.81±1.17,5.20±8.52,(6.96±2.61)um,(7.81±2.11)um,(11.30±4.35)umand(190.93±74.39)um,respectively.meta-phasegroup:Morphologyscore,flowpatternsscore,periloopscore,totalscore,afferentcapillaryloopdiameter,efferentcapillaryloopdiameter,diameteroftheapicalpartandcapillarylengthwere1.68±0.64,0.26±0.16,2.39±1.04,4.33±1.43,(6.45±2.07)um,(7.09±2.30)um,(11.00±3.19)umand(166.00±55.48)um,respectively.late-phasegroup:Morphologyscore,flowpatternsscore,periloopscore,totalscore,afferentcapillaryloopdiameter,efferentcapillaryloopdiameter,diameteroftheapicalpartandcapillarylengthwere1.86±0.97,0.32±0.16,2.06±1.29,4.24±3.70,(7.88±3.82)um,(7.36±2.53)um,(10.64±3.50)umand(177.21±69.92)um,respectively.Flowpatternsscorewassignificantlyhigherinpatientswithearly-phasegroupthanthosewhowithlate-phasegroup(P＜0.05).However,nosignificantdifferenceswereobservedbetweenearly-phasegroupandmeta-phasegroup，meta-phasegroupandlate-phasegroup,respectively(P＞0.05).Therewerenosignificantdifferencesinmorphologyscore,periloopscore,totalscore,afferentcapillaryloopdiameter,efferentcapillaryloopdiameter,diameteroftheapicalpartandcapillarylengthamongthreegroups.3ExpressionofserumNO、ET-1andVEGF3.1highactivitygroup:SerumNO,ET-1andVEGFwere(24.86±20.41)umol/L,(119.02±37.68)ng/mland(54.16±33.28)pg/ml,respect-ively.moderate-Lowactivitygroup:SerumNO,ET-1andVEGFwere(24.67±13.21)umol/L,(131.06±35.43)ng/mland(33.47±19.68)pg/ml,respectively.VEGFconcentrationofthehighactivitygroupweresignificantlyhigherthanthoseofthemoderate-lowactivitygroup(P＜0.05).Therewerenodifferences7 英文摘要intwogroupsforNOandET-1concentration.3.2early-phasegroup:SerumNO,ET-1andVEGFwere(21.59±11.45)umol/L,(133.48±28.88)ng/mland(33.47±19.68)pg/ml,respect-ively.meta-phasegroup:SerumNO,ET-1andVEGFwere(24.46±11.31)umol/L,(120.01±42.26ng/mland(61.65±43.27)pg/ml,respectively.late-phaseroup:SerumNO,ET-1andVEGFwere(25.48±27.98)umol/L,(101.12±39.03)ng/mland(53.43±88.45)pg/ml,respectively.TherewerenodifferencesforserumNO,ET-1andVEGFamongthreegroup(P＞0.05).4CorrelationAnalysis4.1NailfoldcapillaryandserumNO:TherewerenegativecorrelationsbetweenperiloopscoreandserumNO,flowpatternsscoreandserumNO,totalscoreandserumNO(Correlationcoefficientwere-0.210,-0.225,-0.256,respectively,P＜0.05).Therewerenocorrelationsamongperiloopscore,afferentcapillaryloopdiameter,efferentcapillaryloopdiameter,diameteroftheapicalpart,capillarylengthandserumNOinpatientswithRA(P＞0.05).4.2NailfoldcapillaryandserumET-1:SerumET-1concentrationwerepositivecorrelatedwithmorphologyscoreandtotalscore(0.262，0.267,respectively,P＜0.05),andnegativecorrelatedwithafferentcapillaryloopdiameter,efferentcapillaryloopdiameterandcapillarylength(-0.323,-0.408,-0.261,respectively,P＜0.05).However,therewerenocorrelationwithflowpatternsscore,periloopscoreanddiameteroftheapicalpart(P＞0.05).4.3NailfoldcapillaryandserumVEGF:TherewerenocorrelationsbetweenmorphologyscoreandserumVEGFconcentration,flowpatternsscoreandserumVEGFconcentration,periloopscoreandserumVEGFconcentration,totalscoreandserumVEGFconcentration,afferentcapillaryloopdiameterandserumVEGFconcentration,efferentcapillaryloopdiameterandserumVEGFconcentration,diameteroftheapicalpartandserumVEGFconcentration,capillarylengthandserumVEGFconcentrationinpatientswithRA(P＞0.05).Conclusions:1Periloopscoreandtotalscoreweresignificantlyhigherinpatientswith8 英文摘要highactivitygroupthanthosewhowithmoderate-lowactivitygroup,whichindicatedthatmicrocirculationabnormalitiesmayplayacertainroleinthepathogenesisofRA.2VEGFconcentrationofthehighactivitygroupweresignificantlyhigherthanthoseofthemoderate-lowactivitygroup,whichindicatedthatVEGFmayplayacertainroleinthepathogenesisofRA.3DysfunctionsinthemicrocirculationvascularofRApatientsareassociatedwithNOandVEGF.Keywords:Arthritis,Rheumatoid,Nailfoldcapillary,Nitricoxide,Endothelin-1,Vascularendothelialgrowthfactor9 英文缩写英文缩写英文缩写英文全称中文全称RArheumatoidarthritis类风湿关节炎ELISAenzymelinkedimmunosorbentassay酶联免疫吸附测定NOnitricoxide一氧化氮ET-1endothelin-1内皮素-1VEGFvascularendothelialgrowthfactor血管内皮生长因子Achendothelium-acetylcholine乙酰胆碱ASatherosclerosis动脉粥样硬化EPCendothelialprogenitorcells内皮祖细胞IMTintima-mediathickness内-中膜厚度DASdiseaseactivityscore病情活动性评分ESRerythrocytesedimentationrate血沉RFrheumatoidfactor类风湿因子抗CCP抗体anti-CCPAbs抗环瓜氨酸多肽抗体NCnailfoldcapillary甲襞微循环10 研究论文类风湿关节炎患者甲襞微循环的变化及可能机制前言类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是一种弥漫性结缔组织病，其特点是慢性、特异性、全身性，主要以外周对称性关节炎为特征，引起关节软骨、骨及关节囊破坏，进一步导致关节畸形、功能丧失。此外，还可出现关节外的表现，如心包炎、肺间质病变、类风湿结节、血管病变等，病情重者危及生命。其发病机制尚不明确，缺乏根治方法，目前最重要的治疗是控制疾病活动，阻止或延缓关节畸形出现和病程进展。微循环被定义为血液、淋巴液及组织液的流动，在组织与细胞中作为进行物质、能量及信息传递的媒介，是机体各个部分的基本功能和结构单位。在多种疾病(糖尿病、外周血管病，心脑血管病、风湿病等)创伤、感染、休克等病理过程中，它们的发生发展、临床疗效及预后评价是与微循环休戚相关的。因此，临床微循环检测可以为相关疾病的早期诊断、疗效观察和预后判断提供独特的信息。甲襞微循环(nilfoldcapillary,NC)最常用的检查末梢循环的方法，它操作简便、无创伤、患者易于接受、可重复使用，可以反映人体内的微循环变化，还可作为临床用药和疗效判断的筛选[1]指标。甲襞微循环检查已被用于评估结缔组织病的微血管病变，尤其是[2]系统性硬化症。在结缔组织病中，多种疾病的甲襞微循环改变已有文献报道，但类风湿关节炎这方面研究相对缺乏。在类风湿关节炎的炎症过程中，甲襞微循环形态和功能有一定的异常[3]改变。陈代萌对12例类风湿关节炎患者甲襞微循环进行了观察，发现[4]与健康人相比，RA患者甲襞微循环存在不同程度障碍。GraceffaD等研究报道显示：类风湿关节炎患者甲襞微循环与健康人相比较，存在显著差异。另有文献报道：在类风湿关节炎病程不同阶段（早期、中期、晚期），[5]甲襞微循环均有不同程度的变化。然而至今还缺乏甲襞微循环在类风湿关节炎患者的疾病活动不同程度的相关文献报道。类风湿关节炎的一个病理特征为血管炎，可累及大小动静脉，导致管腔狭窄或阻塞。在血管损伤致病机制的假说中，自身抗体和循环免疫复合物在血管壁的沉积是其损伤的主要原因。同时内皮细胞及其代谢产物参与11 研究论文[6]组织损伤的发生和病理过程。鉴于内皮损伤在类风湿关节炎血管病变发生发展中起到重要的作用，毛细血管异常改变有可能反映类风湿关节炎的内皮损伤。所以本研究的目在于观察RA患者疾病活动不同程度和病程不同阶段甲襞微循环的变化，同时检测血清NO、ET-1和VEGF的表达水平，以了解RA患者甲襞微循环的改变及内皮损伤对甲襞微循环的影响。材料与方法1病例选择1.1入选标准：所有患者均符合2010年修订的ACR/EULAR类风湿关节炎的分类标准。年龄16～68岁，平均年龄(47.91±14.45)岁。男性23例，女性57例。于2014年1月至2015年1月河北医科大学第二医院免疫风湿科住院患者。排除标准：①患有高血压、冠心病、脑梗塞等心脑血管疾病及糖尿病；②患有代谢性疾病，如甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症等；③患有除外类风湿关节炎的其他结缔组织病，如系统性红斑狼疮、系统性硬化症、原发性干燥综合征等；④有雷诺现象的患者；⑤被检查手指表皮处患有溃疡、坏死；⑥既往有手指手术或外伤史；⑦病情严重，不能依从、配合完成检查者。1.2研究分组1.2.1按RA患者疾病活动程度分组(以DAS28-ESR为标准)：高度活动组(DAS28＞5.1)：58例，其中女性41例，男性17例。中低度活动组(DAS282.6～5.1)：22例，其中女性14例，男性8例。RA患者病情活动性评分(diseaseactivityscore,DAS)：DAS28是对类风湿关节炎患者疾病病情活动程度的一个评价指标，包括四个部分：计算人体28个关节的压痛及肿胀数目，红细胞沉降率(ESR)或C-反应蛋白(本研究采用的是ESR)和患者自身健康状况综合评价。28个关节包括：腕(2)、肘(2)、肩(2)、膝(2)、双手近端指间关节(10)、掌指指间关节(10)。DAS28＝0.56×压痛关节数＋0.28×肿胀关节数＋0.70ln(ESR)＋0.01×患者健康状况评分。1.2.2按RA患者病程长短分组：早期组(病程≤2年)：40例，其中女性12 研究论文32例，男性8例。中期组(病程2～5年)：16例，其中女性9例，男性7例。晚期组(病程≥5年)：24例，其中女性17例，男性7例。2甲襞微循环的观察2.1检查部位左手无名指甲襞2.2检查方法参照国内微循环观察方法及要求条件，应用徐州众联医疗器械有限公司生产的ZL102彩色微循环检测仪(笔记本电脑型药(械)准字号：苏食药监械(准)字2009第2210767号)及微循环分析软件。把彩色数目摄像机与立体显微镜链接用来捕获甲襞微血管图像，图像数据存储到电脑上，之后将进行半定量和定性分析。(Fig.1)2.3检查条件①进行甲襞微循环检查1小时前患者不能洗手、禁止吸烟及饮酒、禁食及避免剧烈运动，检查前应休息20分钟左右，不要服用对血管有影响的药物，同时应避开女患者处于月经期。②检查一般应在每日的同一时间段(本研究在晚上7点至9点)和相对恒定的室温度及湿度(室温22～24℃，湿度70%左右)。③被检者取坐位，左手高度应与其心脏高度一致，在左手无名指甲襞皮肤处滴1-2滴香柏油(目的为了提高透光度，减少皮肤散射)，并且放入微循环检测仪固定槽中。2.4观察指标①微血管形态：清晰度、管袢数、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径、管袢长、形态；②微血管流态：流速、血管运动性、红细胞聚集、白细胞数、白微栓、血色；③袢周状态：渗出、出血、乳头下静脉丛、乳头、汗腺导管等指标。2.5评价方法根据田牛氏甲襞微循环加权积分法对每一项检查指标的结果赋予不[7]同分值。以形态、流态、管袢周围状态三个大项进行积分，并计算总积分值。计算管径与流速数值，管袢数目等指标。①＜1分为正常；②≤2分为大致正常；③2.1～3.9分为轻度异常；④4～7.9分为中度异常；⑤≥8分为重度异常。13 研究论文3标本采集所有标本均在实验前采集，抽取清晨空腹静脉血4mL，不添加抗凝剂，离心处理后取上清，保存在﹣80℃冰箱中待用。4主要试剂及仪器名称产地NO试剂盒南京建成生物工程研究所ET-1试剂盒伊莱瑞特生物科技有限公司VEGF试剂盒上海巧伊生物技术有限公司多道移液器加样槽杭州联科生物技术有限公司酶联免疫检测仪芬兰雷勃MK3型加样枪芬兰LabSystem离心机北京离心机厂LDZ5-2型超低温冰箱青岛海尔DW-86L338型5血清标本测定5.1一氧化氮(NO)的测定血清NO测定是采用硝酸还原酶法，其原理：NO化学性质不稳定，--在体内很快代谢为亚硝酸盐(NO2)和硝酸盐(NO3)，通过显色测定其浓度的高低(亚硝酸盐和硝酸盐能够准确反应体内NO水平)。血清NO计算公式：NO含量(umol/L)＝(测定OD值-空白OD值)/(标准OD值-空白OD值)×标准品浓度×样品测试前稀释倍数5.2内皮素1(ET-1)的测定5.2.1实验测定原理本研究测定血清ET-1采用双抗体夹心ELISA法。用抗人ET-1抗体包被于酶标板上，标准品或检测样本中的人ET-1会与其结合，洗去尚未结合的物质，加入生物素化抗体工作液(生物素化的抗人ET-1抗体)，洗涤游离的成分，再加入辣根过氧化物酶标记的亲和素，再次洗涤，后加入显色底物(TMB)，显示为蓝色(由于TMB在辣根过氧化物酶催化下显示蓝色)，最后加入终止液变成黄色。用酶标仪在450nm波长处测OD值，ET-1浓度与OD450值呈正比。5.2.2人ET-1的标准品于10000×g离心1分钟，在冻干标准品中加入标准品或检测样本稀释液1.0mL，旋紧管盖，静置10分钟，轻轻混悬，待其充分溶解后，用移14 研究论文液器将其轻轻混匀，人ET-1标准品的浓度为80pg/mL。5.2.3实验步骤1.测定之前应把各试剂均平衡至室温；试剂或样品配制时，均需充分混匀，并尽量避免出现泡沫。2.加样：分别设空白孔、标准孔、待测样品孔。空白孔加标准品&样品稀释液100μL，余孔分别加标准品或待测样品100μL，给酶标板覆膜，37℃孵育90分钟。3.不用洗涤，去除液体，甩干。然后加入生物素化抗体工作液100μL，给酶标板加上覆膜，37℃温育1小时。4.去除液体，甩干，洗板3次，最后一次置厚吸水纸上拍干。5.随后加入酶结合物工作液100μL并加上覆膜，37℃温育30分钟。6.洗板5次，方法重复步骤3。7.再加入底物溶液(TMB)90μL，酶标板加上覆膜，37℃避光孵育15分钟，呈现出蓝色。8.最后加入终止液50μL，终止反应，此时蓝色变为黄色。9.即刻用酶标仪在450nm波长测量各孔的光密度(OD值)。ET-1的浓度＝标准曲线上查出的浓度×稀释倍数。5.3血管内皮生长因子(VEGF)的测定5.3.1实验测定原理本实验检测样本VEGF的浓度是采用双抗体夹心ELISA法。VEGF捕获抗体已预包被于具有高亲和力的酶标板上，加入检测样本VEGF，就会与VEGF捕获抗体结合，去除未被结合的物质。再加入生物素化的抗人VEGF抗体后，经过温育后，抗人VEGF抗体与检测样本的VEGF结合，再次洗涤，去除游离的成分。随后加入辣根过氧化物酶标记的亲合素。再次孵育、洗涤，加入显色底物TMB。加入终止液后呈现黄色。通过酶标仪检测读其450nm处的OD值，VEGF浓度与OD450值之间呈正比，通过标准品绘制标准曲线，对照检测样本中OD值，即可计算出标本中VEGF浓度。5.3.2人VEGF的标准品在冻干标准品中加入去离子水0.5ml，使VEGF标准品的终浓度达到2000pg/ml，静置15分钟，轻轻混悬使其充分溶解，在稀释前应充分混匀。5.3.3实验步骤1.准备好所需试剂和标准品。开始实验前，所需试剂及测定样本、标准品均平衡置室温20分钟。2.设置本底较正孔(空白孔)，只加入TMB显15 研究论文色液和终止液，同时做标准品对照并画出标准曲线。3.分别将测定标本或标准品100ul/孔加入相应孔中，用封板胶纸封住反应孔，室温孵育120分钟。4.洗板5次，第5次洗板后置厚吸水纸上拍干。5.随后加入生物素化抗体工作液100ul/孔。用封板胶纸封住反应孔，室温孵育60分钟。6.洗板5次，第5次洗板后置厚吸水纸上拍干。7.加入辣根过氧化物酶结合物工作液100ul/孔。用封板胶纸封住反应孔，避光室温孵育20分钟。8.洗板5次，第5次洗板厚置厚吸水纸上拍干。9.之后加入显色剂TMB100ul/孔，避光室温孵育20分钟，变为蓝色。10.加入终止液50ul/孔，终止反应，此时变成黄色。用酶标仪测量OD450值。VEGF的浓度=标准曲线上查出的浓度×最终稀释浓度。6记录相关临床指标关节压痛计数、关节肿胀计数、红细胞沉降率(ESR)、类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸多肽抗体(抗CCP抗体)、胸部CT(肺间质病变)。指标参考标准：ESR正常值＜15mm/h，RF正常值0.00～20.00KIU/L，抗CCP抗体正常值0.0～25.0RU/ml。ILD依据胸部CT结果判断，表现为磨玻璃样变、蜂窝影、网格状影及实变影(以上均为河北医科大学第二医院实验室及影像科所检测)。7统计学方法应用SPSS21.0统计软件进行数据处理分析，一般数据资料以(x±s)表示；两个独立样本比较服从正态分布，采用t检验，不服从正态分布采用秩和检验(U检验)；多个独立样本比较服从正态分布采用方差分析，不服从正态分布采用秩和检验(H检验)，计数资料比较采用卡方检验。两变量间的相关性分析，如服从正态分布采用pearson相关分析法，不服从正态分布采用spearman相关分析法。P＜0.05为差异有统计学差异。结果1一般资料1.1高度活动组：58例，年龄16～68岁，平均年龄(48.53±13.26)岁，其中女性41例，男性17例。中低度活动组：22例，年龄16～64岁，平均年龄(46.27±17.44)岁，其中女性14例，男性8例。16 研究论文两组间年龄比较采用SPSS21.0统计软件进行U检验，P＝0.90＞0.05，两组之间无统计学差异，故两组之间在年龄构成上无差异。(见Table1)2两组性别比较采用卡方检验，X＝0.37，P＝0.54＞0.05，故两组性别构成无差异。(见Table2)1.2早期组(病程≤2年)：40例，年龄16～68岁，平均年龄(43.88±16.89)岁，其中女性32例，男性8例。中期组(病程2～5年)：16例，年龄29～66岁，平均年龄(47.94±10.06)岁，其中女性9例，男性7例。晚期组(病程≥5年)：24例，年龄30～68岁，平均年龄(54.92±9.52)岁，其中女性17例，男性7例。三组间年龄比较采用H检验，P＝0.02＜0.05，故三组之间在年龄构成上存在差异，早期组和晚期组在年龄上存在显著差异(P＝0.00＜0.05)，而早期组和中期组、中期组和晚期组无差异(分别为P＝0.23,P＝0.20,均＞0.05)。(见Table3)2三组间性别比较采用卡方检验，X＝3.28，P＝0.19＞0.05，故三组之间在性别构成上亦无存在差异。(见Table4)2甲襞微循环本研究中所观察类风湿关节炎患者甲襞微循环图像可见毛细血管分布紊乱，毛细血管短小、交叉、畸形，毛细血管迂曲(部分可见血管瘤)，微血管内血流缓慢，大部分呈粒流或粒缓流，并有红细胞轻、中度聚集,甚至可见到白色微血栓,管袢周围可见渗出、出血，可见1排或2排甚至扩张的乳头下静脉丛。(Fig.2)本研究中甲襞微循环重度异常5例(6.25%)，中度异常41例(51.25%)，轻度异常29例(36.25%)，大致正常5例(6.25%)，正常0例(0%)。本研究发现血管畸形者14例(17.5%)，未见明显增大的巨型毛细血管袢，未见无血管区等；血流缓慢者26例(32.5%)，不同程度红细胞聚集者13例(16.25%)；渗出者52例(65%)，出血者2例(2.5%)，乳头平坦者15例(18.75%)。另外发现RA患者高度活动组中有9例(15.51%)可见乳头下静脉丛，中低度活动组中有6例(27.27%)可见乳头下静脉丛；在RA患者早期组、中期组和晚期组分别为7例(17.50%)，2例(12.50%)，6例(25.00%)。2.1高度活动组的甲襞微循环形态积分、流态积分、袢周积分、总积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长分别为2.08±2.32、0.61±0.76、17 研究论文2.28±1.03、4.62±2.07、(7.16±3.24)um、(7.42±2.29)um、(11.68±3.97)um、(181.00±72.17)um；中低度活动组的甲襞微循环形态积分、流态积分、袢周积分、总积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长分别为1.55±0.55、0.30±0.29、1.49±0.91、3.31±1.22、(6.85±1.52)um、(7.77±2.05)um、(9.85±3.21)um、(183.15±59.29)um。高度活动组在袢周积分和总积分中明显高于中低度活动组(P＜0.05)。然而，两组在形态积分、流态积分、管袢长、输入枝管径、输出枝管径及袢顶直径无统计学差异(P＞0.05)。(见Table5)2.2早期组的甲襞微循环形态积分、流态积分、袢周积分、总积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长分别为1.61±0.82、0.22±0.17、1.81±1.17、5.20±8.52、(6.96±2.61)um、(7.81±2.11)um、(11.30±4.35)um、（190.93±74.39）um；中期组的甲襞微循环形态积分、流态积分、袢周积分、总积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长分别为1.68±0.64、0.26±0.16、2.39±1.04、4.33±1.43、(6.45±2.07)um、(7.09±2.30)um、(11.00±3.19)um、(166.00±55.48)um；晚期组的甲襞微循环形态积分、流态积分、袢周积分、总积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长分别为1.86±0.97、0.32±0.16、2.06±1.29、4.24±3.70、(7.88±3.82)um、(7.36±2.53)um、(10.64±3.50)um、(177.21±69.92)um。三组间进行的甲襞微循环流态积分比较，P＝0.048＜0.05，存在统计学差异。其中，早期组明显低于晚期组(P＝0.019)，而早期组与中期组、中期组与晚期组无差别(P＞0.05)。但是，三组间的形态积分、袢周积分、总积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长均无差异(P＞0.05)。(见Table5)3血清NO、ET-1、VEGF表达水平3.1高度活动组血清NO含量、ET-1浓度、VEGF浓度分别为（24.86±20.41）umol/L、(119.02±37.68)ng/ml、(54.16±33.28)pg/ml；中低度活动组血清NO含量、ET-1浓度、VEGF浓度分别为(24.67±13.21)umol/L、(131.06±35.43)ng/ml、(33.47±19.68)pg/ml。高度活动组血清VEGF浓度明显高于中低度活动组，P＜0.05，具有统计学差异，两组间血清NO和血清ET-1无差异(P＞0.05)。(见Table6)18 研究论文3.2早期组血清NO含量、ET-1浓度、VEGF浓度分别为（21.59±11.45）umol/L、（133.48±28.88）ng/ml、（33.47±19.68）pg/ml；中期组血清NO含量、ET-1浓度、VEGF浓度分别为(24.46±11.31)umol/L、(120.01±42.26)ng/ml、(61.65±43.27)pg/ml；晚期组血清NO含量、ET-1浓度、VEGF浓度分别为(25.48±27.98)umol/L、(101.12±39.03)ng/ml、(53.43±88.45pg/ml。三组间血清NO含量、ET-1浓度和VEGF浓度无统计学差异(P＞0.05)。(见Table6)4甲襞微循环与血清NO、ET-1、VEGF表达水平的相关性分析4.1甲襞微循环与血清NO：甲襞微循环的流态积分、袢周积分、总积分与NO间的相关性采用spearman相关性分析，分别为r＝-0.225,P＝0.048,r＝-0.210,P＝0.049和r＝-0.256,P＝0.024,P值均＜0.05，故甲襞微循环的流态积分、袢周积分及总积分分别与血清NO间呈负相关。然而，形态积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长分别与血清NO间无相关性(P均＞0.05)。(见Table7)4.2甲襞微循环与血清ET-1：甲襞微循环的形态积分及总积分分别与血清ET-1水平呈正相关(分别为r＝0.262,P＜0.05,r＝0.267,P＜0.05)，输入枝管径、输出枝管径、管袢长分别与血清ET-1呈负相关(分别为r＝-0.323,P＝0.017,r＝-0.408,P＝0.002,r＝-0.261,P＝0.048)。流态积分、袢周积分及袢顶直径分别与血清ET-1无相关性(P＞0.05)。(见Table8)4.3甲襞微循环与血清VEGF：甲襞微循环的形态积分、流态积分、袢周积分、总积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长分别与血清VEGF水平无相关性(P值均＞0.05)。4.4DAS28评分DAS28分别与甲襞微循环的流态积分、袢周积分、总积分呈正相关(相关系数分别为0.239,0.309,0.280,P＜0.05)。DAS28与甲襞微循环输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径、管袢长、形态积分及血清NO、ET-1、VEGF水平无相关性(P＞0.05)。(见Table9)5RA临床指标比较5.1据有无肺间质病变，将RA患者分为ILD组和无ILD组。ILD组：17例，甲襞微循环的形态积分、流态积分、袢周积分、总积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长分别为1.61±0.56、0.52±0.66、1.92±1.05、4.05±1.73、(7.24±2.20)um、(7.76±1.86)um、(11.47±4.00)um、(200.82±72.64)19 研究论文um。无ILD组：63例，甲襞微循环形态积分、流态积分、袢周积分、总积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长分别为2.21±2.19、1.02±2.01、2.89±2.30、4.51±1.82、(7.32±2.79)um、(7.76±2.45)um、(11.19±4.48)um、(181.71±65.43)um。两组的甲襞微循环形态积分、流态积分、袢周积分、总积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长比较P均＞0.05，无统计学差异。5.2据抗CCP抗体阳性与否，将RA患者分为抗CCP抗体阳性组和抗CCP抗体阴性组。抗CCP抗体阳性组：68例，甲襞微循环形态积分、流态积分、袢周积分、总积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长分别为2.11±1.98、1.02±1.94、2.64±2.14、4.47±1.89、（7.26±2.74)um、(7.68±2.13)um、(11.16±4.63)um、(189.37±8.16)um。抗CCP抗体阴性组：12例，甲襞微循环形态积分、流态积分、袢周积分、总积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长分别为2.34±1.91、0.91±0.23、2.93±2.09、4.95±1.82、(6.75±2.09)um、(7.42±2.94)um、(10.08±2.99)um、(161.17±41.32)um。两组间形态积分、流态积分、袢周积分、总积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长比较无统计学差异(P均＞0.05)。5.3据RF阳性与否，将RA患者分为RF阳性组和RF阴性组，RF阳性组：66例，甲襞微循环形态积分、流态积分、袢周积分、总积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长分别为2.79±2.21、2.85±2.39、1.18±2.07、4.64±2.00、(7.11±2.80)um、(7.47±2.09)um、(10.62±3.68)um、(175.75±82.63)um。RF阴性组：14例，甲襞微循环形态积分、流态积分、袢周积分、总积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长分别为1.53±0.57、1.87±0.67、0.34±0.27、3.58±1.17、（7.42±1.88)um、（7.83±2.25）um、(12.33±7.22)um、(214.25±62.10)um。两组间形态积分、流态积分、袢周积分、总积分、输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长比较无统计学差异(P均＞0.05)。20 研究论文附图Fig.1Aistheexperimentsinstrument:ZL102colourcapillarpscopydetector,manufacturedbyXuzhouZhonglianMedicalDevicesCo.,Ltd.B:Thecapillaroscopicexudation.CandD:TheVenousplexusunderthenipple.21 研究论文EandF:Thedilatedloopsandredbloodcellsaggregation.GandH:Themalformationofmicrocirculation.Fig.2BtoHaretheabnormalitiesofnailfoldcapillaroscopyinRApatients:dilatedloops,exudationofcapillary,venousplexusunderthenipple,andmalformation.22 研究论文附表Table1Thecomparisonofageamongthetwogroups组别例数年龄(岁）P值高度活动组5848.53±13.260.90中低度活动组2246.27±17.44Note：P>0.05,therewasnosignificantdifferencewithageamongthetwogroups.Table2Thecomparisonofsexbetweenthetwogroups性别2组别XP值女性男性高度活动组41170.370.54中低度活动组148Note：P>0.05，therewasnosignificantdifferencewithsexamongthetwogroups.Table3Thecomparisonofageamongthethreegroups组别例数年龄（岁）P值★早期组4043.88±16.890.00☆中期组1647.94±10.060.23◇晚期组2454.92±9.520.20★☆Note:P＜0.05，Comparedwithlate-phasegroup.P＞0.05，Comparedwith◇early-phasegroup.P＞0.05，Comparedwithmate-phasegroup.23 研究论文Table4Thecomparisonofsexbetweenthethreegroups性别组别X2P值女性男性早期组328中期组973.280.19晚期组177Note:P>0.05，therewasnosignificantdifferencewithsexamongthethreegroups.Table5Thecomparationofnailfoldcapillary中低度活动指标高度活动组早期组中期组晚期组组形态积分2.08±2.321.55±0.551.61±0.821.68±0.641.86±0.97▲流态积分0.61±0.760.30±0.290.22±0.170.26±0.160.32±0.16★袢周积分2.28±1.031.49±0.911.81±1.172.39±1.042.06±1.29★总积分4.62±2.073.31±1.225.20±8.524.33±1.434.24±3.70输入枝管径7.16±3.246.85±1.526.96±2.616.45±2.077.88±3.82(um)输出枝管径7.42±2.297.77±2.057.81±2.117.09±2.307.36±2.53(um)管袢长（um）181.00±72.17183.15±59.29190.93±74.39166.00±55.48177.21±69.92袢顶直径11.68±3.979.85±3.2111.30±4.3511.00±3.1910.64±3.50(um)★▲Note:Comparedwithhighactivitygroup,Comparedwithlate-phasegroup,P＜0.05.24 研究论文Table6ThecomparationofserumNO,ET-1,VEGF组别NOET-1VEGF高度活动组24.86±20.41119.02±37.6854.16±33.28★中低度活动组24.67±13.21131.06±35.4333.47±19.68早期组21.59±11.45133.48±28.8833.47±19.68中期组24.46±11.31120.01±42.2661.65±43.27晚期组25.48±27.98101.12±39.0353.43±88.45★Note:Comparedwithhighactivitygroup,P＜0.05.Table7ThecorrelationbetweenserumNOandnailfoldcapillaryNO与甲襞微循环NO与NO与输NO与输指标NO与流NO与袢NO与总NO与袢NO与管形态积入枝管出枝管态积分周积分积分顶直径袢长分径径r-0.102-0.225-0.210-0.2560.1280.0930.132-0.047★★★p0.3710.0480.0490.0240.2730.4260.2600.689★Note：therewerecorrelations,P＜0.05.25 研究论文Table8ThecorrelationbetweenserumET-1andnailfoldcapillaryET-1与甲襞微循环ET-1与ET-1与ET-1与ET-1与ET-1与ET-1与指标ET-1与ET-1与形态积流态积袢周积输入枝输出枝袢顶直总积分管袢长分分分管径管径径r0.2620.0770.1140.267-0.323-0.408-0.215-0.261★★★★★p0.0480.5780.4100.0490.0170.0020.1180.048★Note：therewerecorrelations，P＜0.05.Table9ThecorrelationbetweenDAS28andnailfoldcapillary,DAS28andinflammatoryindexDAS28与甲襞微循环指标DAS28与形态DAS28与流态DAS28与袢周DAS28与总积积分积分积分分r0.1760.2390.3090.280★★★p0.1170.0330.0050.012★Note:therewerecorrelations,P＜0.05.26 研究论文讨论类风湿关节炎(RA)是一种以广泛的关节表现为主的慢性炎症性自身免疫性疾病。表现为外周活动关节持续性和进行性的滑膜炎，继而引起软骨破坏和骨侵蚀，造成关节畸形、功能丧失。特征性病理改变为滑膜炎、血管炎及血管炎基础上发生的纤维样坏死区。RA患者多数病程迁延，病情轻度不一，不仅仅累及关节，表现为多关节肿胀、压痛，关节畸形，而且还可引起指端溃疡坏死、类风湿结节、心包积液、肺间质纤维化等关节外表现。本研究对80例类风湿关节炎患者以DAS28评分进行活动性评价：缓解期为0例，低度活动为4例，中度活动为18例，高度活动为58例。由于本研究所涉及的都是住院患者，住院患者较门诊患者病情较重，未收集到缓解期的患者，故归为两组：高度活动组和中低度活动组。血管损伤被认为是在RA发病机制中一个关键的因素，根据受累的血[8]管的大小和器官组织，其表现形式多种多样。在血管损伤致病机制的假说中，自身抗体和循环免疫复合物在血管壁的沉积是其损伤的主要原因。[6]同时内皮细胞及其代谢产物参与组织损伤的发生和病理过程。最近的研究表明在RA疾病的病程进程中，血管内皮细胞的炎性作用起了重要的作用，炎症介质的过度表达或新生血管的增殖，均会导致全身器官及组织受[9]累。甲襞微循环检查是一种检查机体微循环最常用的方法，它通过微循环检测仪直接观察甲襞血管柈的变化，以了解微血管的病变，这种方法简便[10]易行。既往对RA患者甲襞微循环的改变，各家报道不一。有人研究发现毛细血管管袢细长、微出血，还有人发现毛细血管数目减少和乳头下静脉丛能见度的改变。尽管RA患者确实存在微循环障碍，但甲襞微循环的异常尚不能作为RA的诊断条件。正常甲襞微循环大多为以类似发夹型为主的血管袢，管袢直、清晰、排列相对整齐、分布均匀、数目正常。然而本研究发现，类风湿关节炎的甲襞微循环图像在病程不同阶段(早期、中期、晚期)或不同疾病活动程度间都有不同程度的改变。比如：可见毛细血管分布紊乱，毛细血管短小、交叉、畸形，毛细血管迂曲(部分可见血管翳),微血管内血流缓慢，大部分呈粒流或粒缓流，并且有红细胞轻、中27 研究论文度聚集，甚至可见到白色微血栓，管袢周围可见渗出、出血，可见1排或2排甚至扩张的乳头下静脉丛，都表明类风湿关节炎患者的确存在微循环[5]障碍，这与吴启福等报道一致。本研究发现RA患者中，高度活动组和中低度活动组毛细血管输入枝管径、输出枝管径、袢顶直径及管袢长无显著差异，这与GorskaA等文[11]献报道一致。本研究还发现早期组流态积分明显低于晚期组，这种差异可能与入选患者早期组的年龄小于晚期组有关。本研究发现，高度活动组袢周积分和总积分高于中低度活动组，RA患者甲襞微循环流态积分、袢周积分及总积分与DAS28评分存在较大的相关性，提示了RA甲襞微循环与疾病活动程度有关，推测甲襞微循环可能参与了RA疾病发生发展的过程，并有可能作为判断疾病活动程度的参考指标。本研究显示，在80例RA患者中，伴有肺间质病变者仅占17例，抗CCP抗体阳性者占68例，RF阳性者占66例。类风湿关节炎患者甲襞微循环在有无肺间质病变、抗CCP抗体及RF阳性与否都无统计学差异。类风湿关节炎肺间质病变的发生发展与微循环的改变可能无关，抗CCP抗体及RF对RA患者甲襞微循环的改变无明显影响。1980年，美国科学家Furchaout发现了一种能使血管平滑肌松弛的小分子物质，被称为血管内皮细胞舒张因子(endothelium-derivedrelaxingfactor,EDRF)，后来EDRF被认为是NO。8年后，Polmer等人发现了血管内皮细胞合成NO的前体是L-精氨酸。NO是一种能参与免疫调节、神经传递和血管扩张的独特的生物信使分子。它是由一氧化氮合酶对精氨酸作用而产生的，具有高度不稳定的特点，很快被分解为亚硝酸盐和硝酸盐。在关节炎症中，NO由软骨细胞、滑膜组织细胞、巨噬细胞、中性粒细胞产生，其在炎症和免疫反应中起着非常重要作用。本研究发现，RA患者血清NO水平与甲襞微循环的流态积分、袢周积分、总积分之间存在负相关性，RA患者微循环的改变与患者体内NO的减少有关，NO的减少在微循环的病理改变中可能发挥着重要作用。内皮素-1(endothelin-1,ET-1)是从猪主动脉内皮细胞分离出一种由21个氨基酸组成的活性多肽,主要由血管内皮细胞释放产生，有着强烈的血[12]管收缩和促血小板聚集作用。石朝云等研究报道示：与健康人比较类28 研究论文风湿关节炎患者不管是血清中还是关节液中的ET-1水平均升高，可能与ET-1参与关节炎的病理过程有关。目前总结其可能机制有以下几项：①ET-1具有明显的致有丝分裂作用和促胶原合成作用，可能在关节炎的滑[13]膜增生过程中起促进作用；②在慢性关节炎中,作用于局部，调节滑膜[14][15]液灌注，加剧其缺氧过程；③导致局部血管功能障碍和血管收缩；[16]④抑制骨的吸收和破骨细胞的活动范围。ET-1是迄今所知的体内作用最强的缩血管物质,主要参与血管张力的调节。本研究对RA患者血清ET-1水平与甲襞微循环进行相关性分析发现，RA患者血清ET-1水平与形态积分、总积分呈正相关，与输入枝管径、输出枝管径及管袢长呈负相关，提示ET-1可能参与了RA患者的微血管损伤的发生发展过程。ET-1可能是通过收缩毛细血管输入枝和输出枝，减少毛细血管管袢长度，导致局部血液循环障碍，加剧其缺氧过程，造成微循环损伤。血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)主要由内皮细胞分泌的通过二硫键构成的二聚体。VEGF与其受体特异性结合参与RA的发病机制及病理改变。VEGF又被称为血管渗透因子，所以说VEGF具有促进炎症反应和促进血管内皮细胞的增生和新生血管形成的多重作[17、18、19]用。本研究发现，在RA疾病不同病程阶段(早期、中期和晚期)，VEGF水平无显著差异，但是对疾病活动程度进行分组评分后发现，VEGF水平在疾病高度活动组明显高于中低度活动组，这与OzgonenelL等研究一致[20]。其原因可能在于VEGF能增加血管通透性，使组织中渗出增多，炎症加重，进一步导致关节肿胀。关节肿胀数目增加，引起RA疾病活动程度评分升高。相关研究发现VEGF与类风湿关节炎疾病的活动程度密切相关，VEGF水平可作为观察RA病情活动、判断疗效及预后等方面的一个重要评价指标。VEGF扮演了一个对内皮细胞生长刺激和激活因子的角色。VEGF能增加血管通透性，引起毛细血管开放，导致细胞间连接和细胞间隙结构破[21]坏。由此推断VEGF可能与RA甲襞微循环变化有关。同时VEGF在新的血管形成过程中起重要作用，能增加毛细血管直径，促进毛细血管增[22]生。或许可以解释类风湿关节炎甲襞微循环中毛细血管增生的表现。29 研究论文但是本研究并未发现RA甲襞微循环与VEGF水平的相关性，可能与所观察的样本量较小有关，因此需要今后扩大样本量进一步观察验证。总之，类风湿关节炎患者中确实存在微循环异常改变，甲襞微循环的异常改变可能反应血管内皮功能障碍，这种改变与NO、ET-1等内皮因子有关。甲襞微循环的改变能否作为RA血管病变的早期诊断指标，仍需进一步研究予以验证。结论1高度活动组的甲襞微循环袢周积分和总积分高于中低度活动组，表明微循环异常在RA的发病过程中可能起一定作用。2高度活动组血清VEGF浓度高于中低度活动组，表明VEGF在RA的发病过程中可能起一定作用。3RA患者的微循环血管损伤与NO和ET-1有关。参考文献2李爱萍,吴立红,罗峰,等.体检人群甲襞微循环检测结果分析.微循环学杂志,2008,18(2):49~503DeAngelisR,GrassiW,CutoloM.Agrowingneedforcapillaroscopyinrheumatology,ArthritisRheum,2009,61:405~4104陈代萌.12例类风湿关节炎甲襞微循环观察.航空航天医药,2003,14(3):160~1615GraceffaD,AmorosiB,MaianiE.CapillaroscopyinPsoriaticandrheum-atoidArthritis:AUsefulToolforDifferentialDiagnosis.HindawiPublishi-ngCorporationArthritis,2013,957480:1~56吴启富,肖长虹,许文学,等.类风湿关节炎不同阶段甲襞微循环及血液流变学改变的临床研究.中国微循环,2003,7(4):236~2377WitkowskaAM,Kuryliszyn-MoskalA,BorawskaMH,etal.Astudyonsolubleintercellularadhesionmolecule-1andseleniuminpatientswithrheumatoidarthritiscomplicatedbyvasculitis.Clin.Rheumatol,2003,22:430 研究论文14~4198田牛,等主编.微循环的临床与基础.北京:原子能出版社,19969ChatterjeeS,KupskyWJ.Severeproximalmyopathyandmononeuritismultiplexinrheumatoidarthritis:manifestationsofrheumatoidvasculitis.J.Clin.Rheumatol,2005,11:50~5510Kuryliszyn-MoskalA,KlimiukPA,SierakowskiS.Astudyonvascularendothelialgrowthfactorandendothelin-1inpatientswithextraarticularinvolvementofrheumatoidarthritis.Clin.Rheumatol,2005,25:1~611CutoloM,PizzorniC,SecchiME,etal.Capillaroscopy.BestPractResClinRheumatol,2008,22:1093~110812GorskaA,Kowal-BieleckaO,UrbanM,etal.Impairmentofmicrocircula-tioninjuvenileidiopathicarthritis–studiesbynailfoldvideocapillaroscopyandcorrelationwithserumlevelsofsICAMandVEGF.Foliahistoche-micaetcytobiologica,2008,46(4):443~44713石朝云,向军俭,黄烽,等.强直性脊柱炎和类风湿关节炎患者内皮素-1、降钙素基因相关肽水平的临床观察.中国病理生理杂志,2001,17(12):1208~121114MiyasakaN,HirataY,AndoK,etal.Increasedproducutinofendothelin-1inpatientswithinnammatoryarthrmdes.ArthritisRheum,1992,35(4):397~40015WhadonJ,RutherfordRA,WalshDA,etal.Autoradiographiclocalizationandanalysisofendothelin-1bindingsitesinhumansynovialtissue.ArthritisRheum,1992,35(8):894~89916K1emmP,WamerTD,WillisD,etal.Coronaryvasoconstrictioninvitrointheheartsofpolyarthriticrats:effectivenessofinvivotreatmentwiththeendothelinreceptorantagonistSB209670.BrJPharmacol,1995,114(77):1327~132917ZaidiM,AlamAS,BaxBE,etal.RoleoftheendothelialcellinosteoclastControl:newperspectives.Bone,1993,14(2):97~10218王立丹,余成新.VEGF在类风湿关节炎血管生成中的作用及其研究进展.山东医药,2008,48(20):99~10131 研究论文18PaleologEM.Thevasculatureinrheumatoidarthritis:causeorconsequen-ce.IntJExpPathol,2009,90(3):249~26119YooSA,KwokSK,KimWU.Proinflammatoryroleofvascularendotheli-algrowthfactorinthepathogenesisofrheumatoidarthritis:prospectsfortherapeuticintervention.MediatorsInflammEpub,2008:12987320OzgonenelL,CetinE,TutunS,etal.Therelationofserumvascularendot-helialgrowthfactorlevelwithdiseasedurationandactivityinpatientswithrheumatoidarthritis.ClinRheumatol,2010,29:473~47721RobertsWG,PaladeGE.Increasedmicrovascularpermeabilityandendoth-elialfenestrationinducedbyvascularendothelialgrowthfactor.JCellSci,1995,108(6):2369~237922ThomasM,AugustinHG.Theroleoftheangiopoietinsinvascularmorph-ogenesis.Angiogenesis,2009,12:125~1332 综述综述类风湿关节炎血管病变的研究进展在类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)患者中已发现有25%存在血管病变，原因有二，一是由于动脉粥样硬化演变加速，二是类风湿关节炎本身疾病(血管炎)。类风湿关节炎血管病变可发生于大血管、中小血管和微血管。本文将对类风湿关节炎血管病变的研究进展作一综述。1类风湿关节炎概述类风湿关节炎是一种系统性、自身免疫性疾病，其个体差异大，主要以对称性多关节炎为临床表现。迄今为止，类风湿关节炎确切病因仍无定论，有很多研究表明MHC-Ⅱ抗原及各种炎症介质、细胞因子、趋化因子在RA发病过程中起了一定的作用。但RA的发病机制目前尚不明确，可能与环境(如感染)、遗传易感性(如性别、球蛋白基因、TNF-α)、免疫紊乱失调等多种因素参与有关。类风湿关节炎最终结局是关节畸形、功能丧失，此过程以滑膜炎为基本病理改变，关节内的滑膜组织异常增生，呈绒毛样突入进关节腔内，渐进性的侵蚀软骨、软骨下骨，甚至是关节韧带、肌腱组织，进而出现关节囊、软骨和骨的破坏。作为一种全身性疾病，RA的关节外表现为系统性的，可累及肺、眼、血管和其他可能影响炎症过程的器官或组织。类风湿关节炎的另一病理特征为血管炎，其临床表现因受累血管的大小及累及部位的不同而呈多样性。大血管受累则会出现血管阻塞、皮肤溃疡、甚至会导致指(趾)坏疽及内脏受累，若小血管受累则会引发皮肤紫癜及毛细血管扩张等异常。如果神经和内脏的血管受累，那么就会引起多发性单神经炎、巩膜炎、肾血管损害、内脏梗塞等一系列病理改变。血管的病理改变主要由以下三种情况：①坏死性血管炎与结节性全身动脉炎，②闭塞性血管内膜炎，③免疫复合物沉积在血管壁上导致血管改变。若出现坏死性小、中动脉炎，就会导致内脏血管栓塞，进而累及脏器，甚至危及生命。若累及肺小中等动脉血管，可导致肺动脉高压等改变。2血管病变的发病机制类风湿关节炎血管病变演变的机制可能有以下几种：首先，早期以血33 综述管内皮依懒性舒张功能受损为主，它可能是类风湿关节炎的血管病变发生的始动因素和基本病理生理改变。其次可能与血管的动脉粥样硬化有关。再者可由炎症刺激所致。2.1内皮细胞功能障碍内皮细胞的生理特征是可以合成和释放多种血管活性物质、炎症因子和凝血因子，对于维持血管正常的生理功能起着至关重要的作用。一旦这种生理特征发生紊乱，则会造成血管内血栓形成和动脉粥样硬化等一系列病理改变。[1]内皮细胞功能障碍最常见的是内皮依懒性血管舒张功能障碍。血管内皮细胞产生的血管扩张剂，如一氧化氮(nitricoxide,NO)主要对血管平滑肌起作用。在内皮功能损害情况下，将导致NO和内皮依懒性血管扩张的反应如乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)的产生。而Ach直接作用于毒蕈碱受体，进一步促进内皮NO的释放。另外，硝普钠(内皮独立的血管扩张剂)是NO的供体，也可以直接作用于血管平滑肌。因此，乙酰胆碱[2]和硝普钠对血管的反应可用于评估内皮功能。有数据表明，在低活动度的类风湿关节炎患者中，内皮祖细胞(endothelialprogenitorcells,EPC)的数量减少和功能紊乱证明了RA患者确实存在内皮细胞功能障碍，其数量减少和功能紊乱的原因可能是由于抗[3]风湿药物的使用和关节炎症的持续存在。内皮细胞功能障碍即血管壁对生理刺激的异常扩张或不适当的血管反应，被认为是促进动脉粥样硬化的最重要的生理病理过程之一。内皮细[4]胞功能障碍已在类风湿关节炎患者中报道，如关于类风湿关节炎和年轻[5、6][7][8]患者的早期诊断，或者与炎症、类风湿因子的相关性。Gonzales-Juanatey等发现类风湿关节炎的HLA-DRB1等位基因对血管内皮功能的[4]影响，发现在HLA-DRB10404患者的内皮功能障碍是更重要的。2.2炎症机制类风湿性血管炎主要累及小血管，冷球蛋白、高滴度类风湿因子阳性可能通过激活补体反应系统或形成免疫复合物，造成血管损伤。而且，在类风湿关节炎患者血清中也发现了一些血管损伤和炎症蛋白抗体，如抗内皮细胞抗体、低滴度ANA、P-ANCA、CRP、IgM和IgG。免疫荧光表明：IgG、IgG及补体沉积在血管壁上。在血管内皮细胞损伤的34 综述基础上，黏附分子如ELAM-1、ICAM-1和VCAM-1高度表达。在类风湿关节炎中，炎症途径能影响血管生理，诱发代谢紊乱。过氧化物酶体增殖物激活受体-C(PPAR-C)已被证实具有血管影响和抗炎作[9]用。在类风湿关节炎动物实验中，PPAR-C激动剂也产生显著的抗炎作[10、11]用，降低临床、影像学与组织病理学的指标。另外在类风湿关节炎患者中，PPAR-C在改善主动脉顺应性、降低RA疾病活动度中有显著作[12]用，并积极改善心血管风险和炎症标志物。总之，PPAR-C可能成为类风湿关节炎血管病变的发生发展中一个潜在的治疗靶点。此外，炎症亦可引起血管功能障碍，特别是内皮依懒性血管舒张障[13]碍，可能导致类风湿关节炎患者的血管疾病，尤其是心血管疾病。2.3动脉粥样硬化动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)在类风湿关节炎血管病变中，尤其是大血管病变的发生发展中起着重要作用。动脉硬化本身是一种炎症性疾病，因为一些炎症介质和炎症细胞相互连接的复杂的机制，能促进血管的结构和功能异常。已证实，在动脉粥样硬化的所有阶段和病理过程中，炎症过程一直参与其中，反而导致了血管病变。血管壁中有炎性细胞浸润（包括巨噬细胞和T淋巴细胞，主要是(CD4+T细胞，促进Th1反应)，并有细胞因子(TNF-α和IL-1α)、粘附分子、趋化分子、基质金属蛋白酶、氧化应激、内皮细胞激活等参与。同时还有多个研究证据表明在AS的发生[14]发展中，炎症机制发挥着重要作用。动脉粥样硬化是RA关节外表现的一种早期特征，并可能被定义为类风湿关节炎病变。动脉粥样硬化，以前认为是脂质堆积性疾病，现在认为是一个动态炎症过程的开始：内皮细胞激活，白细胞聚集，脂质过氧化，[15]并最终与不稳定斑块形成血栓。动脉僵硬度已成为血管病变的一个重要的危险因素，一些技术被用于评价这一指标，尚有一些技术如脉搏波分析技术，因使用局限尚未被临床日常工作采纳。在类风湿关节炎患者中，动脉僵硬度的增加已有报道，这{16、17}[18][19]与病程、疾病的活动评分、患者年龄、血沉及血管动脉粥样硬[20]化有关。评价不同的血管区域，内-中膜厚度(intima-mediathickness,IMT)的增加，与发生动脉粥样硬化和心血管事件的危险因素相关。在类风湿关节炎35 综述患者中，IMT增加，不仅与传统的心血管危险因素有关，而且还与疾病的严重程度、疾病持续的时间、应用糖皮质激素、C-反应蛋白、血沉、抗心[21]磷脂抗体或血管性血友病因子有关。LaMontagnaG等结果表明，在类风湿关节炎患者中，胰岛素抵抗，舒张压和糖皮质激素的使用是IMT增加的独立的因素。几乎所有关于动脉粥样硬化斑块的研究表明，IMT增加是这些斑块形成的一个重要的预测因子。总之，类风湿关节炎的血管病变可能是在多种因素如内皮功能障碍、炎症激发、动脉粥样硬化共同参与下发生发展的。3类风湿关节炎与血管病变3.1类风湿关节炎与大血管：心血管疾病(CVD)在类风湿关节炎患者中存[22-24]在较高的发病率和死亡率。其原因一方面为传统的心血管疾病的危险[13][25-29]因素，如动脉粥样硬化、高血压等，另一方面可能是慢性炎症。有文献报道：类风湿关节炎伴有肾脏损害组脉搏波速度(PWV)和颈动脉内—中膜厚度(IMT)显著升高，血流介导的扩张反应(FMD)显著降低。该研究还发现尿酸(UA)是PWV、IMT、FMD的独立影响因素，可能在类风湿关[30]节炎累及肾脏损害的发病机制中发挥作用。[31]3.2类风湿关节炎与中小血管：陈秋月等通过彩色多普勒超声仪检测肾内各级动脉的血流动力值，包括收缩期峰值(PSV)、舒张末期(EDV)、阻力指数(RI)及24h尿蛋白定量、肾功能。结果表明：与健康对照组相比，类风湿关节炎患者叶间动脉和弓状动脉、小叶间动脉的PSV值、EDV值无显著差异；而RA患者在段动脉的PSV和EDV值、叶间动脉和弓状动脉的EDV值存在显著差异，在各级肾内动脉的RI值亦存在显著意义，其原因可能在于类风湿关节炎病变累及肾脏的中小动脉血管管管壁，使其管壁受损，引起肾损害，表明预测肾中小血管的血流变化可作为RA肾损伤的参考指标。为了了解早期类风湿关节炎患者外周动脉病[32]变与血管内皮功能的关系，张征等人采用高分辨率超声对30例类风湿关节炎患者和30例健康对照组的肱动脉、足背动脉的形态学、血管动力学及血管内皮功能的改变进行观察，发现与对照组相比，RA组肱动脉、足背动脉舒张早期反向血流峰值流速(PRV)，舒张末期血流速度(EDV)及搏动指数(PI)均明显增高，提示了RA患者早期就有血管内皮功能受损、血管壁弹性下降和顺应性降低。研究还发现在RA组中，足背36 综述动脉的IMT较肱动脉的IMT明显增厚，揭示了在类风湿关节炎患者中足背动脉的病变可能更早于肱动脉病变。3.3类风湿关节炎与微血管：微血管是研究早期血管内皮功能障碍的一个重要的部位。[2]DattaD等采用简单、非侵入性技术，如激光多普勒成像结合血管扩张剂乙酰胆碱(ACh的离子电渗疗法，内皮依赖性)和硝普钠(SNP，内皮独立)对类风湿关节炎患者皮肤微血管功能进行评估。该研究发现类风湿关节炎患者血管功能显著降低，抗炎治疗后，类风湿关节炎患者CRP和随着疼痛的感知所得到的标准实验室的指标(VAS)亦有所下降，使血[33]管功能ACh和SNP得到改善，尤其是ACh。SandooA等采用同样的方法，应用抗肿瘤坏死因子治疗23例类风湿关节患者，分别观察治疗2周、3个月的效果，治疗阶段的观察指标显示，CRP、纤维蛋白原、DAS28都显著下降，然而在2周治疗中，高密度脂蛋白胆固醇(HDL)水平是升高的，这与微血管内皮依懒型功能显著升高是一致的，表明抗肿瘤坏死因子治疗不仅能提高HDL，而且能改善微血管内皮依懒型功能。国外文献报道：在大量的横断面研究中，发现乙酰胆碱的反应与CRP之间有较强的相关性，表明炎症与血管功能之间的关系主要在于血管内皮细胞的水平，揭示全身炎症反应(CRP)是类风湿关节炎患者的微血[34]管功能障碍的一个独立的决定因素。因此，全身炎症反应和疾病的进程，可作为类风湿关节炎微血管病变的重要决定因素。[35]1994年Hachulla等人提出了RA患者有微血管通透性改变，确认了RA患者微血管病变的存在。在类风湿关节炎甲襞微循环中，输出枝管径、输入枝管径、袢顶直径均明显高于银屑病关节炎、健康对照组，并有扩张的趋势。因此，类风湿关节炎的毛细血管改变尤其是输出枝管[36]径，可能代表着早期微循环血管损伤。此外，Meyer等人发现类风湿[37]关节炎患者存在血流速度的异常和微血管病变。为了了解类风湿关节炎患者中血清slCAM-1能否反映微血管病变(用甲襞微循环检查术)，有研究发现血清sICAM-1与甲襞微循环微血管病变无显著相关性，但其所观察75%患者甲襞微循环的严重形态改变，明显高于对照组。提示了血清中sICAM-1的高水平表达可能与血管病变[38]有关。最近有报道：RA患者甲襞微循环表现为直径增宽，同时银屑病37 综述关节炎患者则是毛细血管的线性密度和迂曲度增加，提示了这些形态改变可以作为RA和银屑病关节炎的一个鉴别手段。总之，甲襞微循环检[39]查可作为类风湿关节炎微循环的研究的主要方法。类风湿关节炎不仅仅有关节的表现，而且还有全身系统性表现，尤其可伴有血管病变，其发病机制尚不清楚，还需要科研工作者对此进行深入研究，为类风湿关节炎血管病变的提供重要的线索。参考文献19QuyyumiAA.Prognosticvalueofendothelialfunction.AmJCardiol,2003,91(1):19~2420DattaD,FerrellW,SturrockR,etal.Inflammatorysuppressionrapidlyattenuatesmicrovasculardysfunctioninrheumatoidarthritis.AtherosclerosIs,2007,192:391~39521HerbrigK,HaenselS,OelschlaegelU,etal.EndothelialdysfunctioninpatientswithrheumatoidarthritisisassociatedwithareducednumberandImpairedfunctionofendothelialprogenitorcells.AnnRheumDis,2006,65:157~16322Gonzalez-JuanateyC,TestaA,Garcia-CasteloA,etal.HLA-DRB1statusaffectsendothelialfunctionintreatedpatientswithrheumatoidarthritis.AmJMed,2003,114:647~65223BergholmR,Leirisalo-RepoM,VehkavaaraS,etal.ImpairedresponsivenesstoNOinnewlydiagnosedpatientswithrheumatoidarthritis.ArteriosclerThrombVascBiol,2002,22:1637~164124HanselS,LassigG,PistroschF,etal.Endothelialdysfunctioninyoungpatientswithlong-termrheumatoidarthritisandlowdiseaseactivity.Atherosclerosis,2003,170:177~18025VaudoG,MarchesiS,GerliR,etal.Endothelialdysfunctioninyoungpatientswithrheumatoidarthritisandlow-diseaseactivity.AnnRheumDis,2004,63:31~3526DesseinPH,JoffeBI,SinghS.Biomarkersofendothelialdysfunction,car-38 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