试析缬沙坦合成工艺改进及产业化

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1、南京理工大学硕士学位论文缬沙坦合成工艺改进及产业化姓名：王晓东申请学位级别：硕士专业：化学工程指导教师：魏运洋;时惠麟20040101摘要V●62‘76‘本文研究了由L一缬氨酸甲酯和2’．氰基一4．溴甲基联苯为基本原料合成缬沙坦的方法，成品光学纯度达99％以上，杂质总量<1％，平均总收率达30％。探讨了2’-氰基一4一溴甲基联苯和其它中间体合成工艺的优化。对合成的产品缬沙坦进行了纯化和结构确证，并完成了产业化工作和项目的GMP技改，取得了一‘定的经济效益。关键词：缬沙坦2’．氰基．4一溴甲基联苯L一缬氨酸甲酯盐酸盐产业化AbstractThesynthesisofValsarta

2、nstartingfromL—Valinemethylesterand2'-Cyano-4一Bromomethyl—biphenylwasstudied．Theresultsshowthattheopticalpurityoftheproductisover99％，Thecontentofimpuritiesislessthan1％．andthetotalyieldreaches30％．Thesyntheticprocessof2'-Cyano--4——Bromomethyl--biphenylaswellasotherintermediateswasalsooptimized．

3、Thestructureoftheproductwascharacterized．TheprocesswasindustrializedaccordingtoGMPrulesandremarkableeconomicbenefithasbeengained．Keywords：ValsartanL--Valinemethylester2'-Cyano-4··Bromomethyl—biphenyllndustrialization硕士论文缬沙坦合成工艺改进及产业化1、前言1．1选题工程背景和应用价值高血压是常见的心血管疾病，其患病率呈不断上升趋势。据WHO最新诊断标准，我国高J衄压

4、患者人群至少在l亿人以上。据国家有关机构1998年统计，脑及血管疾病居城市居民死亡原因的第二位，在农村居首位。全国每年死亡人数超过100万，存活的病人中约有75％的人具有不同程度的残疾，造成个人、家庭和社会的沉重负担，高血压与动脉粥样硬化、左心室肥厚、心力衰竭、糖尿病、l肾病、冠心病、脑卒中等等的发生和发展密切相关。有资料显示，舒张压每下降5～6mmllg，脑卒中和心脏并发症的发生率即可下降30％，因此防治高血压具有重要意义。血管紧张素II是在血管紧张素转化酶(ACE)催化下，由血管紧张素I(十肽)转化而来的八肽化合物，它在血压调节和体液、电解质平衡中扮演着重要角色，ACE酶抑制

5、剂常被用来治疗高血压和心力衰竭等。过去，人们试图开发血管紧张素II拮抗剂，但都因缺乏活性或其他意想不到的拮抗特性而失败。近期，一些非肽类口服有效的血管紧张素II受体拮抗剂陆续被开发。这一类新化合物可选择性阻断血管紧张素IIAT。受体，而不影响AT。。AT。受体的作用联系于血管收缩，醛固酮释放等升压作用，AL受体与组织细胞的生长有联系，阻断了血管紧张素An91I的升压作用，同时让AT。受体的作用更多地发挥，预示着该类化合物有着良好的靶器官保护作用。沙坦类抗高血压药物是90年代出现的新的抗高血压药物，又称血管紧张素II受体ATl拮抗剂。洛沙坦是第一个口服有效的AngII受体拮抗剂，它

6、的降压作用要通过肝脏代谢成羧酸代谢物EXP3174来发挥。缬沙坦是第二个沙坦类药物，疗效肯定，安全性好，耐受性高。根据国际权威机构Datamonitor公司的心血管分析家ChristineHo]1idge预测：到2007年，抗高血压药物市场价值将超过520亿美元，其中缬沙坦将产生39．61亿美元的销售额。市场前景广阔，极具开发价值。为了紧紧跟上国外沙坦类药物开发热潮，造福国内广大高血压患者，我们决定开发缬沙坦及其制剂，关键在于找到一条适合工业化生产、经济合理的缬沙坦原料药合成路线，并将其产业化。1．2文献报道缬沙坦的合成缬沙坦：N一(卜氧戊基)一N_[[27一(1it一四氮唑一5

7、一基)11，1’二苯基卜4基]_甲基卜L一缬氨酸，或(S)一N-戊酰基一N一[[2’一(1H一四氮哗一5基)联苯4一基]甲基]一缬氨酸。MW=435．521．J．Med．Chem合成路线。“”以邻一甲氧基苯甲酸为原料经酰氯化和2一甲基一2一氨基一丙醇缩合，再在氯化亚硕士论文缬沙坦合成T艺改进及产业化砜中环台制得恶唑啉。再经格氏反应、水解、溴化制得4一溴甲基一2’一氰基联苯，与L～缬氨酸苄酯(或甲酯)缩合，戊酰化，与叠氮三丁基锡环合成四氮唑，最后脱苄酯制得缬沙坦。共九步反应，粗品收