缬沙坦的合成工艺研究

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1、第24卷第2期中国药物化学杂志Vol.24No.2p．942014年4月总118期ChineseJournalofMedicinalChemistryApr.2014Sum118文章编号:1005－0108(2014)02－0094－03缬沙坦的合成工艺研究*袁永翔，王庆庆，刘宏伟，马红梅，虞心红(华东理工大学药学院上海市新药设计重点实验室，上海200237)摘要:目的研究缬沙坦的新合成方法。方法以N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为原料，经Kornblum氧化、还原胺化、酰化、去保护基制得N-［2'-(1H-四氮唑)-5-基］-［(1，1'-联苯-

2、4-基)-甲基］-N-戊1酰-L-缬氨酸甲酯，后经水解、酸化得缬沙坦。结果与结论目标化合物的结构经H-NMＲ谱确证，总收率为37.6%。新方法避免了消旋化，为合成缬沙坦提供了新的思路。关键词:缬沙坦;抗高血压药;合成中图分类号:Ｒ914文献标志码:A缬沙坦(valsartan，Diovan)，化学名为N-［2'-(三苯甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑与L-(1H-四氮唑)-5-基］-［(1，1'-联苯-4-基)-甲基］-缬氨酸甲酯盐酸盐反应制得N-［2'-(N-三苯甲N-戊酰-L-缬氨酸，是诺华公司开发的一种口服有基)-四氮唑-5-基］-［(1，1'-联苯-4

3、-基)-甲基］-L-效的特异性血管紧张素Ⅱ(AT1)受体拮抗剂，它缬氨酸甲酯，再经酰化、脱保护基、氢氧化钾水解、［2］选择性地作用于AT1受体亚型，阻断AngⅡ与酸化得目标物。本研究参考文献［3］的方法，AT1受体的结合(其特异性拮抗AT1受体的作用采用比较新颖的路线合成缬沙坦:伯卤烷经大于AT2受体约20000倍)，从而抑制血管收缩Kornblum氧化，再经还原胺化，将缬氨酸甲酯侧和醛固酮的释放，产生降压作用。缬沙坦在降低链接入母核，酰化过程中使用三乙胺作为缚酸剂，［4］升高的血压同时并不影响心律。脱保护反应中使用磷酸二氢钾作为缓冲试剂，－1最后酯水解使用1.3mol·L

4、氢氧化钠溶液，以1合成路线［5］避免由于碱性过强而消旋化。合成路线见［1］缬沙坦的合成路线较多，常用的方法是N-图1。Figure1Theimprovedsyntheticroutetovalsartan收稿日期:2013－12－06基金项目:国家自然科学基金项目(20972051);上海市科委项目(12431900900，12431900902，11DZ2260600)作者简介:袁永翔(1987－)，男(汉族)，湖北荆州人，硕士研究生，Tel:18817516726，E-mail:yuan_yongxiang@163．com;*通讯作者:虞心红(1960－)，男(汉族)，

5、安徽望江人，教授，博士生导师，Tel:(021)64252604，E-mail:xhyu@ecust．edu．cn。第2期袁永翔等:缬沙坦的合成工艺研究95ContinuedFigure12)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得4.6g油2实验部分状物质(4)，收率93%(文献［5］:收率95%)。1熔点采用WＲS－1B型熔点测定仪测定;核H-NMＲ(400MHz，DMSO)δ:7.54(d，J=磁共振氢谱采用BrukerAvance－400型核磁共11.8Hz，2H)，7.36(d，J=12.0Hz，2H)，7.28振仪测定，TMS为内标。(m，2H)，7.14(m，6H)

6、，7.12(d，J=12.0Hz，2.1N-(三苯基甲基)-5-(4'-甲酰基联苯-2-基)2H)，7.06(m，9H)，4.46(s，2H)，4.41(d，J=四氮唑(2)的合成8.0Hz，J=12.0Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.09(m，室温下在100mL烧瓶中加入20mL二甲亚1H)，2.18(t，J=12.6Hz，2H)，1.57(m，2H)，1.33砜、5.56gN-(三苯甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-(m，2H)，1.01(d，J=10.4Hz，6H)，0.96(t，3H)。基)四氮唑和12.6g碳酸氢钠，放入微波反应器2.4N-［2'-(1H

7、-四氮唑)-5-基］-［(1，1'-联苯-4-反应5min。TLC显示反应完毕后，冷却反应液基)-甲基］-N-戊酰-L-缬氨酸甲酯(5)的合成－1至室温，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯将40mL乙腈、25mL0.05mol·L磷酸二萃取(2mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤氢钾水溶液和中间体5放入100mL三口烧瓶，(25mL×2)，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，减回流4h。冷却至10℃，析出白色固体，抽滤，滤压除去乙酸乙酯，得3.44g淡黄色固体(2)，收率液加入二氯甲烷，搅拌，分液，有机相用无水硫酸