银屑病蛋白的研究进展

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1、银屑病蛋白的研究进展　　摘要：近年来，在银屑病皮损的表皮细胞内发现了一种新的蛋白质——银屑病蛋白。它具有组织、细胞的特异性，在表皮细胞的过度增殖、非正常分化、致炎因子趋化及上皮细胞癌的发生等方面具有重要作用。　　银屑病是一种常见的易复发的慢性炎症性皮肤病。主要的病理变化是表皮细胞的过度增殖、乳头部血管扩张、管壁轻度增厚以及真皮上部有轻度至中度的多形核粒细胞、活化T淋巴细胞、郎格汉斯细胞、巨噬细胞等炎性浸润[1]。至今，该病的病因，发病机理尚不明确。其分子生物学的研究主要集中在细胞因子、生长因子、癌基因

2、以及与HLA相关性等方面的研究[24]。然而，有关银屑病表皮角质形成细胞中的蛋白质及其在银屑病表皮细胞的增殖与分化过程中的作用研究较少。现仅对最近在银屑病角质形成细胞中发现的一种新的蛋白质——银屑病蛋白（psoriasin）的研究概况综述如下。　　一、银屑病蛋白的发现12　　1991年Madsen等[5]研究分析了银屑病患者皮损区及非皮损区表角质形成细胞的蛋白质电泳带。结果发现：在皮损区和非皮损区表皮角质形成细胞中存在着一种以前未被检测到的蛋白质。它的皮损区表皮角质形成细胞中的含量明显高于非皮损区表皮

3、角质形成细胞中的含量。Madsen等将这种新发现的蛋白质命名为“psoriasin”。这种蛋白质在双向凝胶电泳上与其它已知S100家族成员：MRP14（钙粒蛋白B、L1及钙防卫蛋白）、MRP8（钙粒蛋白A）、半胱氨酸蛋白酶抑制剂等紧密迁移，但经微量测序，多肽测序显示它们在一级结构上无显著同源性；结合兔多克隆抗银屑病蛋白抗体双向免疫印迹试验表明：银屑病蛋白与其它S100家族成员在分子量、PI值、氨基酸顺序等方面都存在较大差异。生理试验表明[6]银屑病蛋白与MRP8和MRP14等虽然可在某些情况下共同调节

4、，但并非总是共同出现。到目前为止，银屑病蛋白仅在Ca++和视黄酸诱导的原代培养的角质形成细胞中合成；而其它生长因子、细胞因子如：β-成纤维细胞生长因子、类胰岛素生因子Ⅱ、肿瘤坏死因子α、β、IL-1α、1β、IL-2、IL-3、IL-6、IL-7、IL-8等的诱导无效。　　二、银屑病蛋白的组成与结构12　　madsen等进一步采用微量测序法对银屑病蛋白的氨基酸组成进行了分析，得到了5个肽的序列：肽1.SIIGMIDMFHK；肽2.ENFPNFLSAXD；肽3.KGTNYLADVFEK；肽4.KIDFS

5、EFLSLLGDIATDYH；肽5.QSHGAADXSGGSQ。同时，应用肽3的部分氨基酸序列做寡核苷酸探针进行λg11cDNA文库筛查,得到1个cDNA克隆(克隆1085),其开放阅读框架编码1个101个氨基酸组成的蛋白质,包括上述的银屑病蛋白的5个肽的序列.并测得其分子量为11457kD、pI值为6.77。之后的研究证实银屑病包括有两个钙结合基序的螺旋-转折-螺旋EF手结构。在C端是一个由12个氨基酸组成的规则钙环、而N端是一个由14个氨基酸组成的不规则的钙环[5，7，8]。　　三、银屑病蛋白基因

6、（又名S100A7基因）[9，10]　　（一）银屑病蛋白基因定位：MOOG-LUTZ[8]等认为银屑病蛋白基因在染色体上的分布不是随机的。61.5%定位于1号染色体长臂1q21-22区。Hardas等[11]进一步验证了这一结果，他们检测了52个1号染色体，发现其中42个在1q21-22区有银屑病蛋白基因存在，占81%。并肯定银屑病基因定位于1q21区380个kb范围内。目前已证实该区域至少含有8个S100基因家族成员：钙周期蛋白、CaN19、银屑病蛋白、MRP8、MRP14、SPRR2-1等[12]

7、。12　　（二）银屑病蛋白基因组结构：Semprini等[13]利用基因组克隆技术分离到完整的S100A7基因，测得其长度为2.7kb，由3个外显子和2个内含子组成。比较其氨基酸顺序和外显子/内含子界限，证实第1个外显子没有翻译，第2、3外显子各编码一个EF手钙结合区。一个744bp非翻译序列（启动子）位于第1个外显子5＇端。而在第1个外显子——内含子连接处上游54bp处的G核苷酸为转录起始位点，并将此点标定为+1；围绕这一起始位点的DNA序列是TTGTCC与转录起始点的Py-Py-Pr-A/T-Py

8、-Py相一致。在此转录起始点上游19个核苷酸处有1个TATA盒。并没得外显子1在+8～+15之间是一个（CA）4重复伸展序列。此外，转录因子结合位点与AP1、F2F、TFIID及SP1蛋白结合位点相匹配；80%序列与角质形成细胞特异KER1转录因子结合位点同源。　　（三）5＇端侧翼区启动了活性[13]：用β-半乳糖苷酶基因进行短暂的转染试验，来分析744bp上游区的启动子活性。结果表明：包括AP1、KEP1及转录起点的-731～IVS1+32区启动子转录