《氧化应激》PPT课件

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1、糖尿病氧化应激概念氧化应激（OxidativeStress，OS）是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。简介氧化应激的概念最早源于人类对衰老的认识。1956年英国学者Harmna首次提出自由基衰老学说,该学说认为自由基(Freeradical)攻击生命大分子造成组织细胞损伤,是引起机体衰老的根本原因,也是诱发肿瘤等恶性疾病的重要起因。1990年美国衰老研究权威Sohal教授指出了自由基衰老学说的种种缺陷,并首先

2、提出了氧化应激的概念。氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时,体内高活性分子如活性氧自由基(reactiveoxygenspecies,ROS)和活性氮自由基(reactivenitrogenspecies,RNS)产生过多,氧化程度超出氧化物的清除,氧化系统和抗氧化系统失衡,从而导致组织损伤。ROS包括超氧阴离子(.O₂-)、羟自由基(.OH)和过氧化氢(H₂O₂)等;RNS包括一氧化氮(.NO)、二氧化氮(.NO₂)和过氧化亚硝酸盐(.ONOO-)等。机体存在两类抗氧化系统,一类是酶抗氧化系统,包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过

3、氧化物酶(GSH-Px)等;另一类是非酶抗氧化系统,包括维生素C、维生素E、谷胱甘肽、褪黑素、α-硫辛酸、类胡萝卜素、微量元素铜、锌、硒(Se)等。氧化应激导致的疾病1.糖尿病看法一：胰岛素抵抗源于氧化应激高游离脂肪酸(FFA)刺激的后果是高活性反应分子[1]性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)生成增多,从而启动了氧化应激机制(高活性反应分子产生和抗氧化作用之间长期失衡而引起组织损伤)。这些活性分子可直接氧化和损伤DNA、蛋白质、脂类,还可作为功能性分子信号,激活细胞内多种应激敏感信号通路,这些信号通路与胰岛素抵抗和β细胞功能受损密切相关。胰岛素抵抗可以先于

4、糖尿病发生,在其作用下,疾病早期胰岛素代偿性分泌增加以保持正常糖耐量。当胰岛素抵抗增强、胰岛素代偿性分泌减少或二者共同出现时,疾病逐渐向糖耐量减退和糖尿病进展,血糖开始升高。高血糖和高FFA共同导致ROS大量生成和氧化应激,也激活应激敏感信号途径,从而又加重胰岛素抵抗,临床上表现为糖尿病持续进展与恶化。体外研究显示,ROS和氧化应激可引起多种丝氨酸激酶激活的级联反应。最近的抗氧化剂改善血糖控制试验也证实,ROS和氧化应激会引起胰岛素抵抗氧化应激导致的疾病看法二：氧化应激损伤胰岛β细胞β细胞也是氧化应激的重要靶点[1]β细胞内抗氧化酶水平较低,故对ROS较为氧

5、化应激是糖尿病的核心敏感。ROS可直接损伤胰岛β细胞,促进β细胞凋亡,还可通过影响胰岛素信号转导通路间接抑制β细胞功能。β细胞受损,胰岛素分泌水平降低、分泌高峰延迟,血糖波动加剧,因而难以控制餐后血糖的迅速上升,对细胞造成更为显著的损害。2004年Ceriello教授提出共同土壤学说,即氧化应激是IR、糖尿病和心血管疾病的共同发病基础,04年是学说，09年已经成为了不争的事实。氧化应激导致的疾病看法三：氧化应激加速动脉粥样硬化低密度脂蛋白(LDL)在动脉内膜的沉积是动脉粥样硬化（AS）始动因素在血管细胞分泌的ROS作用下,“原始”LDL成为氧化型LDL(ox

6、-LDL),刺激内皮细胞分泌多种炎性因子,诱导单核细胞黏附、迁移进入动脉内膜,转化成巨噬细胞。ox-LDL还能诱导巨噬细胞表达清道夫受体,促进其摄取脂蛋白形成泡沫细胞。同时,ox-LDL是NADPH氧化酶激活物,能增强其活性、促进ROS产生,也更有利于LDL氧化为ox-LDL。另外,ox-LDL能抑制NO产生及其生物学活性,使血管舒张功能异常氧化应激的生物标志物8-羟化脱氧鸟苷(8-OHdG)8-OHdG是敏感的DNA损害标志物，因一个氢氧基接在鸟嘌呤的第8个碳上而形成。不过，其氧化“系由氧化应激所产生的羟自由基诱导”这一点，则为1984年葛西首次报道。8-

7、OHdG由高效液相色谱分离后，容易为电化学方法检测出，故许多研究室都能进行测定。另外，已于上世纪90年代研制出8-OHdG的特异性单克隆抗体，此后相关论文显著增加；不但用于理解各种疾病,尚以作为预防医学健康指标的价值更加受到重视。进一步，近年已使用诸多抗氧化物质进行临床干预实验，期待着通过减少8-OHdG，来达到抗衰老和预防疾病目的。目前报道，可导致8-OHdG上升的疾病就有：慢性病毒性肝炎，系统性红斑狼疮，大肠癌以及幽门螺杆菌感染引起的胃炎等。进一步尚了解到，生活方式亦可使8-OHdG增加，比如吸烟饮酒、剧烈运动、进食过饱和紫外线/放射线的暴露等：人们正在

8、探寻，应该采用怎样的生活方式来控制8-OHdG的水平