先天性高胰岛素血症诊治进展

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1、万方数据·468·生垡』L型盘查!Q!!生!旦筮!!鲞筮!塑￡!i!』￡型堕!：』!些!!!i：!!!：!!：盟!：鱼先天性高胰岛素血症诊治进展罗飞宏先天性高胰岛素血症(congenitalhyperinsulinism，CHI)是指由于各种先天病因导致胰岛素过量分泌而出现低血糖的病症，CHI是婴幼儿和儿童持续性复发性低血糖的重要原因之一，主要由胰岛B细胞异常分泌胰岛素所致，且有一定的遗传倾向。活产婴儿中CHI的发病率为1／30000—1／50000，而在相对封闭环境内通婚比较高的国家和地区(如阿拉伯地

2、区)CHI的发病率可能高至1／2500⋯。由于CHI反复发生低血糖，可导致不可逆的中枢神经系统损伤，故早期识别、诊断和合理处理十分重要。一、临床表现由于不同的遗传学类型，CHI的发病年龄、临床表现、生化特征也不尽相同；患者初发的临床表现多样，起病隐匿，症状可不典型，易造成漏诊和误诊。2岁以内的高胰岛素血症患儿较少有面色苍白、多汗和心动过速等低血糖典型症状，往往因为惊厥发作或其他神经系统症状才被发现。低血糖反复发作可导致不可逆的中枢神经系统损伤，并留有不同程度后遗症。2J。持续性或复发性低血糖、低血糖状态

3、下不恰当的胰岛素分泌为各型CHI的重要特征。CHI的诊断标准近年经历较多变迁，目前标准主要包括非酮症、低游离脂肪酸、低支链氨基酸性低血糖，与低血糖不相适应的胰岛素过多分泌(血糖<2．5mmol／L胰岛素、c肽仍可测)，需增加葡萄糖的用量以阻止低血糖发生[糖速超过8～10mS／(kg·min)]等3个方面¨J。二、遗传学分型参与调控胰岛素分泌的关键基因突变是导致CHI的关键病因，ABCC8、KCNJll、GLUDI、GCK、HADH、SLCl6AI、HNF4A、UCP2和HNFIA等基因的突变已确认与CH

4、I有关(表1)。弥漫型CHI最常见于K。通道编码基因(ABCC8、KCNJll)隐性突变所致，约占40％～45％，而其中二氮嗪无效的比例高达82％[4j；其他已确定的基因如GLUDl、GCK、HADH、SLCl6AI、HNF4A、UCP2和HNFIA基因突变呈散发性、约占5％～10％，一般引起弥漫型CHI，药物治疗通常有效。局限型CHI的病例中可以观察到染色体1lpl5．1—11p15．5区域父系单亲二倍体ABCC8杂合突变。5o。常染色体显性遗传的CHI低血糖症状较隐性遗传临床症状轻，患者往往在儿童后

5、期或成年时才出现低血糖的症状，单独饮食DOI：10．3760／cma．j．issn．0578-1310．2015．06．014作者单位：201102上海，复旦大学附属儿科医院内分泌遗传代通信作者：罗飞宏，Email：luo—fh@fudan．edu．cn．综述．控制或联合二氮嗪有效。6‘列(表1，图1[81)；目前尚有45％～55％的患儿病因未明。三、组织学分型CHI的形态学具有多样性，最常见的两种组织学类型是局灶型和弥散型。局灶型病变是一种增生腺瘤‘9J，通常病变范围小(直径2．5～7．5mm)，但也

6、有非常大的局部病灶；病灶中的异常胰岛B细胞的核比较大，约为周围正常细胞核的3—5倍，胞浆丰富，形态不规则；异常的胰岛B细胞极度活跃，每个细胞分泌少量胰岛素导致整个病灶的胰岛素分泌水平极度增高。局灶病变不同于肿瘤，不会侵犯或压迫周围组织，也无假包膜形成。异常的胰腺病变区域是多小叶的。并且在邻近正常胰腺组织有卫星病灶，在手术中必须注意病灶边缘，以确保切除完整，避免复发。1⋯。弥漫型病变影响胰岛的所有p细胞，胰岛p细胞普遍拥有较大的细胞核及较多的细胞浆，分泌胰岛素功能旺盛。也有文献报道非典型的CHI病理学形态

7、，非典型病灶很难定义，患者胰岛呈现高分泌和正常分泌二种组织形态，其遗传基础尚未完全阐明，但有些存在染色体镶嵌现象’H2J。四、影像学检查鉴别局灶型或弥散型CHI的诊断方法主要是形态学的检查方法，传统的方法如超声、CT、MRI一般不能准确鉴别二者；在鉴别胰岛素瘤或胰岛弥漫性损害时，超声和CT的敏感度约为22％～66％，经腹腔胰腺局部超声敏感度可达84％，因此术中超声可作为选择之一-l⋯。其他方法，如肝门静脉系统选择性采血检测、胰腺静脉采血(PVS)¨“、钙离子刺激分泌／门静脉采血检测(ASVS)等均为有创

8、检查方法，由于儿童血管细，操作困难，且不能准确鉴别局灶型或弥散型病变，广泛应用价值有限、’“。”F—DOPA(”氟一多巴)PET／CT是国外用于区分局限型及弥漫型病变、定位局限型病变首选的最新成像技术‘1⋯，Meta分析显示”F—DOPAPET／CT区分该二种病变的敏感性为89％、特异性为98％，在提高诊断的准确率及定位上更具优势i17]。Otonkoshi等¨引报道”F-DOPAPET／CT能显示的最小的局灶型CHI病灶的直径约4～5mm