帕金森病的研究进展

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1、帕金森病的研究进展暨治疗指南（第二版）解读导言帕金森病（Parkinsonism，PD)是一种中老年常见的运动障碍疾病，以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特征，临床表现为静止性震颤，运动迟缓，肌强直和姿势步态异常等．自从１８１７年英国医生JamesParkinson首先描述起，到现在已经经历了四次认识上的飞跃．但科研工作者对它的研究一直是医学界的热点．近年，ＰＤ研究的进展体现在基础和临床等多个方面，有着许多突破性的成就．．．．四次认识上的飞跃第一次：帕金森医生对该病的细致观察和描述；第二次：认识到中脑，黑质细胞变性和

2、纹状体多巴胺减少是产生ＰＤ症状的主要原因，并导致了应用左旋多巴治疗ＰＤ的新纪元；第三次：Lang-ston等医生发现人工合成的神经毒物１－甲基－４－苯基－１，２，３，６－四氢吡啶（ＭＰＴＰ）产生帕金森症，为寻找环境致病因子打开局面；第四次：２０世纪９０年代中期相继发现了一些与ＰＤ相关的基因突变，掀起了基因致病因子在ＰＤ发生中作用的研究热潮．基础研究进展病理生化病因及发病机制动物模型临床研究进展临床表现药物及外科治疗基因治疗PD状态下，黑质致密部(substantianigraparsompact，SNc)中多巴胺(dopamine

3、，DA)能神经元变性，进而导致纹状体中DA水平降低,进一步引起整个基底神经节环路功能的改变：黑质内残留的多巴胺能神经元胞体内出现特征性的“路易小体”。纹状体内D1和D2受体出现超敏现象，且密度增加!。蓝斑(Locusceruleus，LC)中去甲肾上腺素(noradrena—line，NA)能神经元的大量丧失，导致黑质、伏隔核、下丘脑和边缘系统等脑区NA含量明显减少。PD患者脑中壳核、苍白球等组织中5羟色胺(5-hydroxyt~ptamine，5-HT)含量也减少。２０世纪６０年代，利血平动物模型，６－ＯＨＤＡ模型２０世纪７０年

4、代，旋转模型２０世纪８０年代，ＭＰＴＰ模型２０世纪９０年代，实验性免疫介导的黑质损伤模型２１世纪，根据研究的目的及方法，选用不同的动物模型进行研究．．．．．．．．鱼藤酮鼠模型异动症鼠模型引起ＰＤ黑质ＤＡ能神经元变性的机制一直是探讨的课题，主要的研究学说如下：1.氧化应激反应性氧分子极不稳定，具有很强的毒性，易与细胞的一些组成成分相结合而将其氧化。研究发现，PD患者中有大量的脂质过氧化反应和DNA被氧化损害后所形成的产物，因此推测这个过程在PD状态下可能是增强的。2.谷氨酸毒性谷氨酸在PD等慢性神经系统损伤性疾病中发挥间接毒性作用，

5、这就是“间接兴奋性毒性假说”。根据此假说，如果细胞不能维持正常的膜电位，则易遭受兴奋性毒性损伤。实验证明，不管是在体还是离体情况下，阻断线粒体呼吸链都会引起兴奋性毒性损伤。已有报道显示，PD患者SNe神经元的线粒体确实存在异常。3.线粒体功能缺陷具有毒性的1一甲基一4一苯基吡啶离子(1-methyl一4一phe“ylpyridinium，MPP)可用于制备PD模型。它可与线粒体传递链复合体I结合而阻断线粒体的呼吸，也可被转运至血小板，抑制复合体I。在PD患者的黑质中发现复合体I的话性显著降低。4.细胞凋亡PD大鼠SNc发现凋亡的细

6、胞核，这可能是由于谷氨酸的兴奋性毒性作用所诱发。细胞培养发现，线粒体复合体I抑制剂可诱发凋亡，而PD患者恰恰缺乏线粒体复合体I。所以，有人推测PD患者黑质神经元的线粒体复合体I活动减少可能使sNc细胞更易出现凋亡。5.遗传因素在意大利、希腊和德国的几个家族聚集性PD病患者体内发现4号染色体上n一共核蛋白基因发生突变,但是在占绝大多数的散发的PD患者中并未发现该基因突变现象。因此遗传因素在PD发病中的作用需进一步研究。目前为止，对大多数散发性和大部分家族性的ＰＤ来说，病因尚不明确．流行的理论是大多数ＰＤ是由环境因素和基因因素共同作用

7、的结果．最近的流行病学调查显示，老龄，头外伤，长期暴露于除草剂及除虫剂，脑力劳动是ＰＤ发病的危险因子；而长期饮用咖啡则减少其危险性．以往的研究认为，遗传因素主要与家族性PD相关，然而近年的研究发现在散发性PD的发病过程中，遗传因素同样担当重要的角色。中山大学附属第一医院基于目前已被克隆并与家族性PD密切相关的6个基因(d．synuclein、UCH-L1、LRRK2、parkin、DJ-1、jibberPINK1)的突变类型、突变频率、病理特征、临床表型特点以及基于体内外功能研究的致病机制特点对PD遗传学研究的最新进展进行了专题介

8、绍。中南大学湘雅医学院湘雅医院报道了应用变性高效液相色谱技术(DHPLC)检测早发性帕金森综合征parkin、DJ-1、PINK1基因突变。剑桥大学临床神经科学部剑桥脑修复中WILLIAMS-GRAYCH等教授通过对一些散在的帕金森病患者认知障碍进