帕金森病模型研究进展

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时间:2018-08-02

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1、帕金森病模型研究进展作者:单悌超任玉娇于学慧袁彦平【关键词】帕金森病;细胞株;动物模型;药物筛选帕金森病(PD)是一种常见的中老年神经系统退变性疾病,平均发病年龄为55岁,70岁人群发病率达120/10万〔1〕。PD的确切发病机制尚不清楚,目前研究显示其主要病理标志为选择性黑质多巴胺(DA)神经元缺失,残存神经元呈现α突触核蛋白(αsynuclein,αsyn)和泛素染色阳性的胞浆内包涵体(LewyBody,LB)形成,黑质纹状体通路DA释放减少,患者出现静止性震颤,肌张力增高,运动减少、随意运动缺失、木僵

2、等一系列症状。目前,PD的治疗方法有药物治疗,外科手术治疗和细胞基因移植治疗,其中以药物治疗最为广泛。PD模型的建立对阐明其发病机制,发现药物作用靶点,新药研发与筛选,以及新药评价与用药方案的确定具有重要意义。目前已建立的PD模型有体内实验动物模型和活体外细胞模型。本文就近年来有关PD模型研究状况、造模方法、模型特征与成模机制及其在药物筛选中的应用等方面进行综述。  1体内实验动物模型  目前已建立的PD实验动物模型主要有:①20基于神经毒素创建的永久性DA耗竭模型:6羟基多巴胺(6OHDA),1甲基4苯

3、基1,2,3,6四氢吡啶(MPTP),甲基苯丙胺(MA);②神经毒素致含细胞内涵体并缓慢DA耗竭模型:百草枯、鱼藤酮;③可逆性药物模型:利血平、安定类药物;④以基因学为基础创建的动物模型:转基因小鼠、转基因果蝇、基因敲除小鼠等;⑤其他在体动物模型。对动物模型的评价方法主要包括自主活动计数、滚轴试验、游泳试验、爬杆试验等行为学检测以及黑质纹状体免疫组织化学检测等内容。  1.1基于神经毒素创建的永久性DA耗竭模型6OHDA、MPTP等神经毒素可致神经细胞损伤死亡,从而建立PD模型,为DA能神经元死亡的分子机制提

4、供见解,和为抗PD药物筛选提供实验动物模型,目前该类模型已广泛应用于神经保护剂的开发研究。  1.1.16OHDA神经毒素6OHDA是DA神经递质的羟化衍生物,与DA结构类似,不能透过血脑屏障,能够引起交感神经肾上腺素能末梢的急性溃变,选择性引起中枢神经系统儿茶酚胺能神经元尤其是DA神经元的化学性损毁〔2〕,引起DA水平降低;而其他神经系统不受其损害,乙酰胆碱、5羟色胺(5HT)、γ氨基丁酸(GABA)不发生改变;还可引起儿茶酚胺代谢物浓度降低,再摄取点数目和酪氨酸羟化酶免疫数目减少。Zigmond等〔3

5、〕进行中枢DA能神经元损伤后的代偿研究,阐述了6OHDA作用机制:6OHDA结构类似DA,分子高度不稳定,通过细胞外的自动氧化作用生成6羟多巴胺醌(620OHDAO)和活性氧(ROS),通过单胺氧化酶(MAO)诱导H2O2形成,H2O2与二价铁离子通过Fenton反应,生成羟自由基(·OH),作用于细胞膜引起脂质化、蛋白和DNA结构变化,H2O2直接抑制线粒体氧化呼吸链造成能量衰竭,从而使细胞死亡。Betarbet等〔4〕实验证明,蛋白酶体抑制剂可提高6OHDA毒性作用,并增加泛素结合蛋白的水平,但并不产

6、生真正的LB。  由于6OHDA不能通过血脑屏障,需要局部定向注射到黑质或内侧前脑束或纹状体部位,以损伤黑质纹状体DA能神经元通路,达到造模目的。Sarre等〔5〕借助脑立体定向仪将6OHDA分别注入黑质致密部(SNpc)和内侧前脑束(MFB),成功复制了大鼠急性PD模型。该方法获得的PD模型属急性过程,不符合人类PD的慢性、进展性变化的特征。Thomas等〔6〕将6OHDA注入黑质(SubstantiaNigra,SN)和腹侧被盖区(VTA)两个部位制成PD模型,其行为反应明显,神经元变性特征接近人类PD

7、晚期。Yuan等〔7〕将6OHDA注入MFB和VTA两个部位制成PD模型,模型行为反应明显,适于对VTA行为探讨和神经保护作用的研究。而将6OHDA注入纹状体〔8〕,发现SN中的DA神经元呈现慢性进展性损伤,接近于人类PD发展过程,可建立早、中期PD模型。6OHDA注入MFB或VTA后,24h内DA能神经元开始变性死亡〔9〕;而将6OHDA注入纹状体后黑质神经元呈延迟的退行性病变,持续1~3w〔10〕。可见不同部位注射6OHDA可获得不同时期的PD模型。尹丰等〔2〕将620OHDA立体定向注入大鼠右侧M

8、FB和VTA,2w后经阿扑吗啡诱导出现向健侧旋转行为,建成稳定有效的PD模型。  6OHDA可致DA耗竭而复制PD模型,并可因注射部位不同而得到急性、早期、中期和晚期的PD模型,可用于评价抗PD特征新药效能,以及评价移植或基因治疗效果,目前研究应用较广泛。模型缺点是需脑立体定位仪辅助,技术要求高;模型与人类PD病理存在差异(如无LB形成);且目前尚不清楚6

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