谢安木---帕金森病早期治疗

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帕金森病早期治疗青岛大学医学院附属医院谢安木博士主任医师1 PD是仅次于AD的中枢神经系统变性病2 帕金森病的现状常见的神经系统变性疾病,第二位全世界400万；中国172万左右；中国55岁以上的人发病率为1%；65岁以上人群中发病率高达1.7%;75岁以上人群的发病率达到了2.5％严重的社会和家庭的负担：全世界的医疗消费高达110亿美元/每年3 PD病程进展模式HeikoBraakPD病程进展模式运动前期1：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球und/oder中央网状带/intermediatereticularzone)嗅觉障碍运动前期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核/caudalraphenuclei,巨细胞核/gigantocellularnucleus,基底前脑/basalprosencephalon和中间皮质/mesocortex,蓝斑－蓝斑下区复合体/coeruleus-subcoeruleuscomplex)睡眠，头痛，运动减少，情感运动前期3：(+中脑:黑质致密部)色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼期4：静止性震颤、运动减少、强直、体位姿势障碍期5：(新皮层)运动波动，频发疲劳期6：(新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神症状NEUROLOGY2007;68:948–9524 18June2021PLEASEINSERTPresentationtitle5BraakHetal.StagesinthedevelopmentofParkinson'sdiseaserelatedpathology.CellTissueRes2004;318:121-134.PD演化进程图示展示了PD的病情进程，从最早期症状（常为非运动症状）到疾病诊断和贯穿早期而和晚期的疾病治疗。早期经治疗的PD（稳定）动作迟缓强直静息性震颤（伴或不伴非运动症状）－10年0年2年5年10年15年出现运动症状临床前期PD嗅觉丧失快速眼动时相睡眠障碍便秘焦虑抑郁色觉损害晚期PD运动并发症剂末现象/异动症步态和平衡障碍构音障碍非运动并发症认知下降/痴呆抑郁精神症状自主神经功能障碍睡眠-觉醒失调5 Hoehn-Yahr分级临床诊断标准Ⅰ级:单侧患病;Ⅱ级:双侧患病,但无平衡障碍;Ⅲ级:双侧患病,伴有早期的姿势平衡障碍;Ⅳ级:严重患病,需要较多的帮助;Ⅴ级:没有他人帮助时,只能生活在床上或轮椅上早期(Ⅰ～Ⅱ级),中期(Ⅲ级),晚期(Ⅵ～Ⅴ级)6 帕金森病的早期临床表现（运动症状）一、震颤(tremor)特点：静止性为主、节律性，每秒4-8次。震颤常表现在肢体的远端。二、肌张力增高(rigidity)特点：强直性、齿轮样7 帕金森病的早期临床表现三、运动迟缓(bradykinesia)动作缓慢、笨拙转身、翻身精细动作减慢如解钮扣、系鞋带面具脸：面容呆板、双眼凝视、瞬目减少口咽腭肌运动障碍，语速减慢，语音低调小写症摆臂减少8 帕金森病的早期症状－非运动症状神经精神症状－－抑郁焦虑睡眠障碍－失眠自主神经功能异常－胃肠道症状（流涎、吞咽困难、恶心或呕吐、便秘）、泌尿系症状（尿频、排尿困难）、低血压、性功能障碍、多汗、皮脂腺分泌过多（油脂面）感觉异常－肢体痛（肌强直）、嗅觉异常9 早期帕金森病的鉴别脑梗塞：偏侧肢体无力抑郁症：表情淡漠，但无震颤和肌强直，抗抑郁治疗有效。原发性震颤、老年性震颤甲亢、甲低等10 早期患者何时开始症状治疗？11 决定早期病人治疗时应考虑的因素疾病的严重程度功能受损的程度日常生活受影响的程度病人的年龄合并症药物耐受的发生风险长期治疗后出现合并症的风险12 功能障碍的含义影响就业或工作能力和生活能力症状影响的是优势手还是非优势手少动症状显著、步态障碍、姿势障碍者13 初始治疗选择:老龄病人的考虑治疗时间可能相对较短出现长期药物合并症风险较小出现合并症的风险较高Levodopa:耐受好、效果好慎重使用合并用药避免使用镇静安眠药14 初始治疗选择:年轻病人的考虑治疗的时间可能较长出现长期药物合并症风险大病人往往有较大的家庭和社会责任单用多巴胺受体激动剂工作需要可选用Levodopa，但剂量要小使用可能有神经保护作用的药物15 16PD药物治疗的原则和目标国内和欧美指南均公认的原则长期服药，相对控制症状终生性，对症治疗，治疗后症状改善程度依次为：肌强直>震颤>语音及吞咽障碍>平衡障碍>姿势反射最小剂量，最佳效果“剂量滴定原则”以最小的剂量达到最佳的效果强调“细水长流，不求全效”权衡利弊，联合用药，强调个体化16 17PD药物治疗的原则和目标国内和欧美指南均公认的目标PD治疗的总体目标延缓病情的进展、控制疾病的症状，从而维持和/或改善患者的生活质量（QOL）PD治疗的具体目标尽可能延长症状控制的年限，尽量减少药物的不良反应和并发症17 帕金森病的早期治疗目标缓解症状恢复功能延缓或减少药物治疗的副作用运动波动、异动症延缓病情：神经保护18 帕金森病的早期治疗措施非药物性治疗教育、营养、锻练和物理治疗神经保护性治疗对症治疗19 初始对症治疗的方案不需要药物治疗开始左旋多巴治疗开始激动剂(如森福罗）开始抗胆碱酶抑制剂开始金刚烷胺开始MAO抑制剂开始COMT抑制剂其它20 21年老患者（≥65岁）或有认知障碍患者复方左旋多巴+COMT-I复方左旋多巴复方左旋多巴+COMT-I年轻患者(<65岁)且无认知功能障碍DR激动剂安坦(用于震颤为主的患者)金刚烷胺DR激动剂/司来吉兰+复方左旋多巴±COMT-I手术治疗司来吉兰复方左旋多巴图PD的治疗策略抗PD药物选择的策略21 22抗PD药物的分类---症状性治疗多巴制剂：左旋多巴和复方左旋多巴多巴胺受体激动剂：泰舒达、普拉克索抗胆碱能制剂：盐酸苯海索金刚烷胺单胺氧化酶B型抑制剂（MAO-BI）：司来吉兰儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT-I）:托卡朋，恩他卡朋（珂丹）22 多巴胺的合成和代谢DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADCTHNQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴制剂L-DOPAVMT单胺氧化酶抑制剂PargylineDeprenylSODReserpine柯丹PargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂23 获得循证医学明确推荐的对早期病人单药治疗的药物：左旋多巴、多巴胺受体激动剂、MAO-B抑制剂2424 25药物治疗－－－多巴胺替代疗法　（左旋多巴制剂）左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物------“金标准”25 26药物治疗－－多巴胺替代疗法　　　　（左旋多巴制剂）机制：补充外源性多巴胺前体作用:对各期病人均有效,它对运动迟缓和肌僵直疗效好,对震颤也有效治疗原则：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用剂量应个体化饭前或后1小时服用对中、晚期病人与其它药物合用26 27药物治疗－－－多巴胺替代疗法影响左旋多巴类药物在胃肠的吸收抗胆碱能药物延迟胃排空,即影响吸收抗酸剂、D2受体激动剂能加快胃排空，促进吸收高蛋白食物延迟胃排空，氨基酸干扰通过肠粘膜及BBB，即影响吸收故提出服用制酸剂中餐碳水物为主减少蛋白饮食，晚餐可增加蛋白质给药应在餐前半小时或餐后1-1.5小时，但餐前用药更好27 28药物治疗－－－多巴胺替代疗法　　　　（　左旋多巴制剂）副作用：消化道症状体位性低血压、心律失常焦虑、错乱、幻觉28 29药物治疗－－多巴胺替代疗法　　　　（左旋多巴制剂）副作用：运动波动(MotorFluctuations)疗效减退或剂末恶化开关现象僵住异动症(dyskinesia)关期肌张力不全(Early-morningdyskinesia)峰期舞蹈运动(Peak-dosedyskinesia)剂初和剂末异动(Onsetandend-of-dosedyskinesia)29 30药物治疗－－－多巴胺替代疗法剂型：标准型美多巴（standard)：200mg左旋多巴+50mg苄丝肼（脱羧酶抑制剂）多巴胺缓释剂（HBS）息宁：200mg左旋多巴+50mg卡比多巴控释剂美多巴HBS:美多巴的控释片弥散性美多巴（Dispersible)美多芭快:左旋多巴+苄丝肼弥散型制剂帕金宁：200mg左旋多巴+50mg卡比多巴30 31药物治疗－－－多巴胺替代疗法控释片息宁(Sinemet)特点：减低血浆药物峰值浓度延长血浆药物浓度时间减少用药次数消除运动功能波动由于生物利用度比普通片低25％，故其用量要比普通片多30％左右。起效慢，如需起效快，则首剂初应用普通片。主要应用于运动波动、夜间运动障碍、晨僵31 32药物治疗－－－多巴胺受体激动剂作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中、晚期病人。它不易引起运动障碍和症状波动，并可推迟和减少多巴制剂的使用。机制：直接作用突触后多巴胺受体。副作用：消化道症状、体位性低血压、幻觉及意识模糊、其他非运动症状如冲动控制障碍（impulsecontroldisorders—病理性赌博、性功能亢进、强迫购物、bingeeating、hoarding、compulsivehobbyismorpunding)等。32 多巴胺受体激动剂嗅隐亭协良行泰舒达药物剂量作用受体7.5-20mg/dD2+，D1ˉ0.25-1.5mg/dD2+，D1+50-150mg/dD2+，D3+森福罗1.5-3.0mg/dD2+，D3+33 34药物治疗－－－多巴胺受体激动剂Pramipexole（普拉克索）非麦角类多巴能激动剂（D2、D3）剂量：0.25mg、1mg用法：0.125mgtid逐渐增加34 森福罗®显著改善早期PD患者的震颤14项随机、安慰剂对照荟萃分析结果:1.ShephardT.etal.MovDisor,2006,21(suppl15):S467-S468患者震颤评分下降>1分比例（%）震颤评分（UPDRS16，20&21项总分）45.868.5P<0.00010204006080100普拉克索安慰剂（n=518）（n=380)35 UPDRSII-日常生活活动能力评分的改善情况ShannonKM,etal.Neurology.1997;49:724-728.森福罗®显著改善早期PD患者日常活动能力*普拉克索组(n=163)周012345671115192331安慰剂组(n=170)加量期基线平均改善比值(%)35251550–5***********P<=0.0001平均日治疗剂量：3.8mg普拉克索随机、双盲、安慰剂对照多中心研究36 1.ShannonKM,etal.Neurology.1997;49:724-728.森福罗®显著改善早期PD患者运动功能随机、双盲、安慰剂对照多中心研究普拉克索(n=163)安慰剂(n=170)UPDRSIII–运动评分的改善情况(研究末31w时)基线31weeks普拉克索18.814.1*安慰剂18.820.1*P<0.0001*平均日治疗剂量：3.8mg普拉克索25%-6.9%-10-5051015202530与基线相比的改善比值(%)37 从CALM-PD研究看普拉克索早期帕金森病治疗目的：以左旋多巴作为阳性对照，以评价普拉克索作为早期PD初始治疗对运动并发症的预防作用。38 Dataonfile.左旋多巴/卡比多巴+安慰剂(n=150)研究药物普拉克索+安慰剂(n=151)24个月时允许研究药物进行剂量调整10周滴定期达到三个剂量水平10周后，维持原剂量，可添加开放标记的左旋多巴/卡比多巴10周24个月48个月300/75mg,450/112.5mg,600/150mg1.5mg,3.0mg,4.5mgCALM-PD:研究设计洗脱期39 森福罗®显著降低左旋多巴的用量起始普拉克索治疗起始左旋多巴治疗010020030040050060070080048%38%2年后，降低左旋多巴剂量48%；4年后，降低左旋多巴剂量38%2years4years1.ParkinsonStudyGroup.JAMA,2000,284:1931-19382.ParkinsonStudyGroup.ArchNeurol.2004;61:1044-1053普拉克索起始治疗：左旋多巴剂量（mg/d）40 森福罗®起始治疗可降低运动并发症发生风险普拉克索起始治疗，与左旋多巴起始治疗组对比:2年后，运动并发症发生风险减少约55%，4年后，减少约52%1.ParkinsonStudyGroup.JAMA,2000,284:1931-19382.ParkinsonStudyGroup.ArchNeurol.2004;61:1044-1053*出现剂末现象，异动症或开关现象中任意一种运动并发症：异动症，开关现象，剂末现象41 森福罗®起始治疗降低异动症发生风险普拉克索起始治疗，与左旋多巴起始治疗组对比:2年后，异动症发生风险减少约67%，4年后，减少约63%1.ParkinsonStudyGroup.JAMA,2000,284:1931-19382.ParkinsonStudyGroup.ArchNeurol.2004;61:1044-105342 森福罗®起始治疗降低剂末现象发生风险普拉克索起始治疗，与左旋多巴起始治疗组对比:2年后，剂末现象的发生风险减少约43%，4年后，减少约32%1.ParkinsonStudyGroup.JAMA,2000,284:1931-19382.ParkinsonStudyGroup.ArchNeurol.2004;61:1044-105343 44对不同时期PD患者1、earlyPD-药物单用改善运动症状和日常生活延迟左旋多巴的使用延迟运动并发症的发生2、advancedPD-与左旋多巴合用改善运动症状和日常生活(包括开期和关期的症状改善以及关期时间的减少开期时间延长)减少左旋多巴的用量对不同症状3、运动症状改善震颤4、非运动症状改善抑郁安全耐受性5、安全耐受性良好普拉克索临床疗效44 45普拉克索临床安全性临床试验脱落率低，安全耐受性良好常见不良反应与其他多巴胺激动剂相似尚未发现心血管病变可能伴发且必须引起注意的不良反应：突发入睡，嗜睡，幻觉45 46循证医学森福罗无论在单药治疗，与左旋多巴联合治疗，预防和治疗运动并发症方面都具有充分的循证医学数据；森福罗在症状控制和预防运动并发症的方面也都具有A级的推荐级别。因此为临床用药选择提供了充分依据。46 普拉克索早期PD治疗得到EFNS指南推荐普拉克索有效改善运动症状（EFNS指南A级推荐）EFNS指南：欧洲神经病学会联盟帕金森病治疗指南药物推荐级别控制症状预防运动并发症左旋多巴有效（A级推荐）不适用左旋多巴控释剂有效（A级推荐）无效（A级推荐）阿普吗啡不用不用溴麦角环肽有效（B级推荐）有效（B级推荐）卡麦角林有效（B级推荐）有效（A级推荐）双氢麦角隐亭有效（A级推荐）无相关推荐麦角已脲有效（B级推荐）有效（C级推荐）培高力特有效（A级推荐）有效（B级推荐）吡贝地尔有效（C级推荐）无相关推荐普拉克索有效（A级推荐）有效（A级推荐）罗匹尼罗有效（A级推荐）有效（A级推荐）司来吉兰有效（A级推荐）无效（A级推荐）雷沙吉兰有效（A级推荐）无相关推荐恩托卡朋无相关推荐无相关推荐托卡朋无相关推荐无相关推荐金刚烷胺有效（B级推荐）无相关推荐抗胆碱药物有效（B级推荐）无相关推荐47 森福罗®治疗PD在中国指南推荐药物推荐级别控制症状预防运动并发症吡贝地尔有效（C级推荐）无相关推荐普拉克索有效（A级推荐）有效（A级推荐）中国2009年帕金森病治疗指南第二版中华神经科杂志，2009，24(5):352-355EurJNeurology,2006,13:1170-1185<65岁不伴有智能减退的患者首选：非麦角类多巴胺受体激动剂<65岁不伴有智能减退的患者首选：非麦角类多巴胺受体激动剂48 49药物治疗－－其他多巴胺受体激动剂溴隐亭（Bromocriptine)作用：对D2受体有强烈激动作用时D1受体有微弱拮抗作用，半衰期长（7小时），约为美多巴和息宁的两倍。剂量及应用：2.5mg/片，0.625mgqd每隔3－5天增加0.625mg，治疗剂量2.5mg-5mgtid.副作用：头晕恶心呕吐，直立性低血压，多动症，精神症状(幻觉）慎用：近期心梗、消化道溃疡、严重周围血管病49 50药物治疗－－其他多巴胺受体激动剂协良行(Celance)培高利特甲碳酸盐作用：是强D2激动剂和弱D1激动剂比溴隐亭强10倍，半衰期比溴隐亭更长。副作用：与溴隐亭相似，更须注意肝功能和胸膜增厚。心瓣膜纤维化。50 51其它多巴胺受体激动剂Ropinirol（罗匹尼洛）非麦角类D2受体运动和日常生活评分减少恶心、头晕、头痛、睡眠障碍51 52药物治疗－－MAOB-I抑制剂（Selegiline)机理：Ⅰ增加多巴胺⑴抑制MAO-B活性，减少DA分解⑵抑制突触前膜DAT对突触间隙的多巴胺的再摄取⑶增加DA，能促进TH（酪氨酸羟化酶）的合成Ⅱ神经保护作用⑴抗兴奋性氨基酸毒性⑵神经生长因子样作用⑶抗自由基⑷抗毒素引起PD作用⑸促进有活性的星型胶质细胞增生⑹抑制氧化应激反应52 53思吉宁作用机理53 54思吉宁-----神经细胞保护作用MPTPMPP+54 55药物治疗－－－MAOB-I抑制剂（Selegiline)思吉宁（司雷吉兰）firstmouth:5mgbid,避免夜间服用，later,5mgqdorbid.避免同SSRI合并应用55 56药物治疗－－儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI)作用：改善病人日常生活功能早期合并使用多巴制剂可减少多巴制剂的用量（staleval)56 57COMTAN提高左旋多巴的释放:显著地增加进入大脑的左旋多巴Gordinetal.2002优化左旋多巴的药代动力学57 58CDS的概念——持续性的多巴胺能刺激StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.58 59药物治疗－－儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI)答是美(TasmarorTolcapone)：外周和中枢100mg或200mg,bid-tidComtanorEntacapone：外周抑制剂100mg或200mg,bid-tid可与左旋多巴同时服用59 60药物治疗－－儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI)副作用：病人可在加药的短时间内即出现运动障碍，此时可通过减少左旋多巴的用量20-30％来调整。5-6％病人用药后可出现严重的腹泻。每月查肝功能一次，有肝硬化病人禁用。60 61药物治疗－－－抗胆碱能药物1967年Ordenstein首先使用作用：对早期以震颤为主的病人有效药物：安克痉、安坦（1-2mgtid)机制：乙酰胆碱抑制剂副作用：精神症状、口干、排尿障碍尿潴留、扩瞳、心动过速、记忆减退、意识模糊等、青光眼、口干、便秘。对65岁以上或有认知障碍者不用、70岁以上尽可能不用安坦。61 62药物治疗－－－抗胆碱能药物安坦禁忌症严重心血管系统病变严重消化道病变精神病癫痫青光眼痴呆62 63药物治疗－－－金刚烷胺（Amantadine)1969年Schwab等使用作用：早期的运动迟缓和震颤有效、可与多巴制剂联合用药，可降低dyskinesia.用于早期或较轻的病例．药物：金刚烷胺(100qd→bidortid)机制：弱兴奋性氨基酸受体阻断剂。加强突触前合成，激动D1受体，释放DA；减少DA的重吸收；副作用：少，恶心、眩晕。精神异常、可加重精神症状。肾功能减退时不用。忌急撤药。视幻觉，老年人多见，停药消失。下肢网状青斑、踝部红斑水肿、致畸作用。63 64保护性治疗64 65保护性治疗的依据及理论基础氧化应激，自由基的形成兴奋性神经递质过度释放N-甲基-D-天门冬氨酸NMDA）黑质多巴胺神经元存在线粒体呼吸链缺陷导致细胞能量代谢障碍凋亡铁钙离子65 66神经保护性治疗最近研究表明左旋多巴不仅能症状治疗还具有神经保护作用（BeomS.JEON,SOUTHKorea,theroleoflevodopa,AsianandOceanianParkinson’sDiseaseandMovementDisordersCongress(AOPMC)2011,366 67MAOBIB型抑制剂：丙炔苯丙胺，Lazabemide混合型抑制剂多巴胺受体激动剂，特别是D3，如溴隐亭、泰舒达、森福罗67 抗氧化应激增强，自由基清除剂自由基清除剂有脂溶性抗氧化剂维生素E和水溶性抗氧化剂维生素没有足够的证据表明vitE有神经保护作用。PD患者脑内铁水平增高，结合铁的能力相对缺乏，而维生素C可促使三价铁向反应形式的二价铁转化，因此在使用维生素C治疗PD患者时应谨慎。其他自由基清除剂也可能在PD中起保护作用，如谷胱甘肽类制荆、类黄酮、非维生素A胡萝卜素类、番茄红素等，但需进一步验证。68 辅酶Q10线粒体呼吸功能增强，改善生物能量代谢---辅酶Q10辅酶Q10能透过血脑屏障辅酶Q10（PD病人黑质的辅酶Q10水平是低的），补充该药可以增加DA含量CoQ10是线粒体呼吸链电子传递复合体I和Ⅱ的电子受体，能有效抗氧化，在很多疾病模型中表现出神经保护作用。69 I期临床试验认为CoQ10(400mg/d，600mg/d，800mg/d)有良好的耐受性。Ⅱ期临床比较了不同剂量CoQ10(300mg/d，600mg/d，1200mg/d)的治疗作用，研究认为大剂量(1200mg/d)对早期PD患者有症状改善作用(P=0.04)。有研究指出2400mg/d是治疗的合适剂量。但CoQ10(300mg/d)对于进展期PD患者的治疗却没有得到肯定结果.CoQ10的神经保护功能仍需更多的研究来探索。70 EAA抑制剂兴奋性氨基酸受体阻断剂：NMDA拮抗剂金刚烷胺EAA是广泛存在于哺乳类动物中枢神经系统的正常兴奋性神经递质，参与突触兴奋传递和学习记忆等。近年研究表明，EAA参与多种神经变性疾病(包括PD)的发病过程。理论上通过直接或间接途径抑制或阻断EAA的毒性对PD应具有神经保护作用。NMDA-R体外、体内实验均表明金刚烷胺可能具有神经保护作用。迄今为止，尚无临床研究确切证据表明NMDA-R拮抗剂对PD具有神经保护作用，其原因可能系目前的NMDA-R拮抗剂并非特异性作用于NMDA-R。71 抗炎与免疫抑制剂免疫／炎性反应机制参与PD的发病与病情进展。在PD的发生、发展中小胶质细胞密切参与整个病理过程。纳洛酮临床用于催醒，在中脑原代混合培养体系中，纳洛酮可通过抑制脂多糖诱导的小胶质细胞活化而发挥DA能神经元保护作用。白细胞介素-10是具有抗炎作用的细胞因子，研究表明白细胞介素-10可减轻脂多糖诱导的DA能神经元变性，还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶和JAKl信号途径参与介导白细胞介素-10对脂多糖诱导的小胶质细胞活化的抑制过程。雷公藤内酯醇具较强的抗炎及免疫抑制作用，国内研究表明雷公藤内酯醇及雷公藤单体(Tw397)通过抑制小胶质细胞的活化，保护DA能神经元。72 铁螯合剂铁在神经元变性部位的过量聚集被认为是PD及其他神经变性疾病的一个主要病理改变。应用铁螯合剂减少组织内游离铁含量，从而抑制氧化应激反应，可能对PD发挥神经保护作用。然而，由于多数铁螯合剂不能透过血一脑脊液屏障，故其应用受到限制。73 钙离子拮抗剂研究表明，钙超载参与PD的发病与病情进展。在中脑培养体系中，L型钙通道对稳定细胞内环境起主要作用，L型钙通道拮抗荆包括硝苯地平、尼莫地平等对由1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)诱导的鼠和灵长类PD模型具有神经保护作用。74 抗凋亡细胞凋亡在PD的神经元变性过程中处于重要地位，因此对细胞凋亡途径进行干预有望成为治疗PD的方法。大量的PD动物实验认为，针对凋亡的靶向治疗能阻止神经细胞的死亡。75 TCH-346，结构类似司来吉兰，上调BCL-2、BCL-X等蛋白起到抗凋亡作用。在6-OHDA和MPTP动物模型中，TCH-346能减少多巴胺能神经元的丢失。但临床研究却未得到类似结果，没有显著差异。CEP-1347是抑制MLKs的混合物。而MLKs能通过激活JNK信号传导旁路诱导细胞凋亡.PRECEPT临床研究(n=806)结果发现21.6个月的治疗后，没有明显改善症状。米诺环素是半合成的长效二代四环素，能抑制MPTP诱导的星形胶质细胞和小胶质细胞中NO合成酶和半胱天冬酶-l的表达，抑制其介导的神经变性。米诺环素和肌酸在NINDSNET-PD临床试验中，不满足无效实验条件，被认为200mg／d有效而进入m期临床试验。抗凋亡的药物在l临床上的应用没有得到可喜的结果，但这并没有完全否认抗凋亡在PD治疗中的地位。76 神经营养因子：GDNF、BDNF近几十年，很多学者一直关注神经营养因子对PD的神经保护作用。神经营养因子有神经保护和神经修复特性。神经胶质细胞源性的神经营养因子(GDNF)便是其中一种，也是最被广泛关注的神经营养因子。关于GDNF的4个临床研究结果不一。77 早期临床研究采用脑室内注入GDNF法，患者的运动症状没有得到改善，原因可能是GDNF不能到达作用位点。随后，5例I期开放试验采取直接向壳核内注GDNF疗法，关期UPDBS运动评分改善39％，药物相关的运动并发症减少64％，并且18个月后PET提示核壳多巴胺的储量增加了28％。遗憾的是另一随机双盲试验却不认同这一结论。临床研究的差异可能是因为GDNF剂量和注射导管的不同，使其分布和生物利用产生差别。GDNF应用还会产生相应抗体，与内源性GDNF发生交叉反应，干扰其治疗作用。目前，GDNF的有效使用还面临很多问题，解决途径很可能是新的药物递送方式，如病毒载体、细胞包裹生物运输等方法。78 肌酸肌酸在线粒体的能量产生中发挥着重要作用，其可以转化为磷酸肌酸，贮存ATP，缓冲细胞内能量的储存，以弥补线粒体的功能缺陷。NINDSNET-PDII期临床试验认为10g/d的肌酸服用是安全有效的，有作为神经保护剂进一步研究的价值，可行Ⅲ期实验。也有研究发现肌酸还能改善患者的情绪，减少了多巴胺的用量。79 尿酸尿酸是身体新陈代谢的产物，是一种天然抗氧化剂。流行病学调查发现患痛风和高尿酸饮食的人群中PD的发病率较低，这可能是由于尿酸减缓了PD进展。回顾DATATOP研究发现尿酸很可能成为帕金森进展的标志物，而尿酸治疗也有可能成为一种有效方法。但尿酸浓度的升高可能带来高血压及心血管、肾脏损害等问题。所以尿酸是把双刃剑，其对于PD的治疗的意义还并不明确。80 恩必普（丁苯肽）喜得镇银杏叶灵芝茶多酚81 实验室中的多种神经保护药物给人们带来了希望，但临床应用中结果却并不理想，目前并没有一种药物可以阻止PD进展，以达到治愈目的。究其原因是多方面的，如离体与在体的区别，动物与人的差异，疾病模型与临床发病的不同。临床实验中也面临许多亟待解决的问题，如药物的用法、用量，临床试验的设计、评价标准等。82 83谢谢83