乙型肝炎病毒母婴传播阻断策略和病毒变异与阻断失败关系的研究

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1、分类号：R512.6+2单位代码：10159密级：公开学号：201110223博士学位论文中文题目：乙型肝炎病毒母婴传播阻断策略和病毒变异与阻断失败关系的研究英文题目：StudyonHepatitisBVirusMother-to-Child-TransmissionBlockingStrategyandCorrelationbetweenVirusMutationandBlockingFailure论文作者：盛秋菊指导教师：窦晓光教授学科专业：内科学完成时间：2018年10月中国医科大学博士学位论文乙型肝炎病毒母婴传播阻断策略和病毒变异与阻断失败关系的研究

2、StudyonHepatitisBVirusMother-to-Child-TransmissionBlockingStrategyandCorrelationbetweenVirusMutationandBlockingFailure论文作者盛秋菊指导教师窦晓光教授申请学位医学博士培养单位第二临床学院一级学科临床医学二级学科内科学研究方向传染病论文起止时间2012年4月—2018年10月论文完成时间2018年10月中国医科大学（辽宁）2018年10月III中国医科大学博士学位论文摘要背景：母婴传播（Mother-to-Childtransmission，M

3、TCT）是我国乙型肝炎病毒（HepatitisBVirus，HBV）主要传播方式及造成HBV慢性感染的主要原因。即使给予婴儿乙肝疫苗及乙肝免疫球蛋白（hepatitisBimmunoglobulin，HBIG）主动-被动联合免疫阻断，仍有10%左右母亲所生婴儿发生HBV感染。研究HBVMTCT阻断机制、明确MTCT阻断失败原因、探索及不断完善阻断策略是国内外学者共同关心的问题。母亲高病毒血症逐渐被证实是引起HBVMTCT阻断失败的主要原因，为降低母体HBVDNA载量，有研究提出妊娠期给予核苷（酸）类似物（Nucleos(t)ideAnalogue，NA）抗病

4、毒治疗的建议。妊娠期应用抗病毒药物治疗可以分成两种情况，一种是慢性HBV感染的患者在妊娠期出现肝功异常，丙氨酸氨基转移酶（alanineaminotransferase，ALT）≥2×正常值上限（UpperLimitofNormal，ULN），进入HBV感染免疫清除期，需要随时治疗；另一种情况是肝功能正常的HBV携带者在妊娠末期应用抗病毒药物来阻断HBVMTCT。妊娠期抗病毒治疗究竟能不能降低HBVMTCT的比例，药物对于胎儿的影响及安全性究竟如何需要进一步的证实。而对于HBV感染免疫耐受期的孕妇来说，抗病毒治疗究竟能不能起效，NA的干预能不能引起肝脏炎症的

5、激活尚不清楚，大量研究都建议产后1-3个月停药，但是患者能不能哺乳，究竟什么时候停药更合适、更安全，免疫耐受期的治疗能不能增加病毒突变产生对NA的耐药等，这些问题都没有一致答案，临床上还需要更多的循证医学证据。因为HBV复制过程中所需的逆转录酶缺乏校正功能，HBV基因异质性广泛存在，其中研究较多的是S基因变异对MTCT的影响。但在NA药物临床广泛应用的选择压力下，HBVP基因尤其是逆转录酶（ReverseTransciptase，RT）区变异株从病毒准种中选择出来并可能成为优势株而流行。而HBVP与S基因相互重叠，NA药物治疗后所产生的HBVP基因耐药变异株

6、流行能否直接影响乙型肝炎病毒表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen，HBsAg）的特性和功能，从而产生新的免疫逃逸株，造成HBVMTCT阻断失败尚不清楚。目的：1、NA药物替比夫定（Telbivudine，LdT）应用于HBV感染孕妇，包括慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）患者和免疫耐受期高病毒血症患者，评价其减少母婴传播的有效性，以及观察胎儿及婴儿出生后的安全性。2、HBV感染免疫耐受期高病毒血症孕妇妊娠末期应用LdT治疗，观察其病毒学应答情况以及ALTIII中国医科大学博士学位论文升高肝炎激活的比例，以评价其疗

7、效和安全性，并探讨停药时机。3、比较HBV免疫阻断失败母-子/女与免疫阻断成功母亲HBVP/S基因变异特点，预测其变异导致蛋白质二级结构改变对于功能的影响。材料与方法：第一部分：LdT阻断HBVMTCT有效性及婴儿安全性的研究：这是一项前瞻、开放、多中心研究，选择2011年1月—2014年4月就诊于中国医科大学附属盛京医院感染科门诊及沈阳市第六人民医院肝病科门诊的HBV感染孕妇，年龄19-45岁。若ALT正常的HBV携带孕妇，则需妊娠24周-32周，ALT≤40U/L，HBVDNA≥1×105IU/ml；若ALT升高的慢性乙型肝炎孕妇，则需ALT≥2×ULN

8、，同时HBeAg阳性者HBVDNA≥20000IU/