细胞自噬在免疫应答及自身免疫病中的作用

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1、万方数据-262··综述·生堡迅望瘟堂苤查2Q!!生生旦筮!』鲞星生塑￡h也』!!b盟!望!!!，△P川2虹l。里吐一15，盥Q!璺细胞自噬在免疫应答及自身免疫病中的作用王冬雪王国春自噬是经溶酶体介导的对细胞内蛋白和细胞器等物质进行降解的过程，对稳定细胞内环境、维持细胞的存活具有十分重要的作用。此外，自噬在细胞分化、肿瘤、炎症、免疫等多方面也发挥关键作用。随着分子生物学、细胞生物学、免疫学等学科的发展，人们对自噬的分子机制及功能有了更深入的了解。其中，自噬在机体免疫及自身免疫反应中所起的作用越来越被重视，是近些年研究的热点之一。本文就细胞

2、自噬的生物学特点及其在机体免疫应答和常见自身免疫病中所起的作用作一综述。1细胞自噬的生物学特点根据细胞内底物运送到溶酶体方式的不同，自噬可分为3类lll：巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬(CMA)(图1)Ilj。①巨自噬：即通常所说的自噬。巨自噬发生时，胞质中会出现游离的双层膜结构，被称为自噬前体。自噬前体不断延长并增大曲度，逐渐包裹底物形成泡状结构，即自噬体。随后自噬体外膜与溶酶体膜融合，内膜及其包裹的物质进入溶酶体腔，形成自噬溶酶体。②微自噬：微自噬的自噬体是由溶酶体膜自身凹陷并包裹底物形成，随后自噬体脱落进入溶酶体腔。③分子伴彳吕

3、介导的自噬：这一过程通过胞质中的分子伴侣，二者结合形成复合物后与溶酶体受体结合，并被转运至溶酶体腔。自噬过程中转运至溶酶体腔的底物最终被水解酶降解。细胞通过白噬清除受损、衰老的细胞器以及不再需要的生物大分子等，部分产物可重新用于细胞的能量代谢和蛋白质合成。f￡I噬LAMP-2A2A型溶酶体相关膜蛋白图1自噬的3种主要方式目前已经鉴定出34种白噬相关基因，哺乳动物自噬相关DOI：10．37601cma．j．issn．1007—7480．2011．04．014基金项目：国家自然科学基金(81072457)作者单位：100029北京，卫生部中日

4、友好医院风湿免疫科通信作者：王国春，Eamil：guochunwang@hotmail．corn．ca基因已统一命名为Atg(AuTophaGy)，同时用来代表基因的对应表达产物。其中At96(习惯被称为Beelinl)和At98(微管相关蛋白l轻链3。LC3)。是目前研究最广泛的2种自噬相关基因／蛋白。当机体处于细胞生长分化、组织器官形成等阶段或者机体受内外各种刺激(如损伤、生长因子缺乏、低氧、感染等)的情况下自噬即町被诱导。但参与自噬过程的信号通路非常复条，目前尚未被完伞研究清楚。2自噬在机体免疫应答中的作用2．1自噬在固有免疫应答中

5、的作用2．1．1自噬参与病原体的清除：同有免疫反应是机体抵抗病原体入侵的第一道防线，固有免疫细胞可以通过自噬及时清除入侵体内的病原体。大多数病原体感染都能诱导自噬发生。相对于其他复杂的炎症过程。自噬以简单的方式执行病原体清除功能。细胞内的病原体可被自噬体包裹，并被迅速转移至溶酶体降解。例如嗜肺军团菌感染时，巨噬细胞迁移募集至感染部位，吞噬军团菌并叮通过自噬途径消化裂解菌体，从『fii达到杀菌效应121。A群链球菌(GAS)被吞噬进入细胞后可通过释放链球菌溶血毒素O破坏吞噬体，并从吞噬体中逃逸出来，自噬体町以包裹这些游离在细胞质中的GAS。

6、通过与溶酶体融合最终杀灭GAS；而在At95基因缺失的细胞中，因不能形成自噍体，GAS得以在细胞中存活并增殖科。然而，病原体在长期进化过程中可以产生对抗细胞自噬的独特机制，因此激活自噬不一定均对病原体感染的细胞起保护作用。一项研究显示。自噬蛋白At95能与志贺菌蛋白IcsA特异性结合引发白噬；一些志贺菌町以同时分泌另一种蛋白lcsB，IcsB通过竞争结合At95位点，阻断lcsA与At95结合。进而间接地阻断自噬体包裹菌体，引起志贺菌的细胞内感染14I。还有∑些病原体将自己隐藏在自噬体结构中，脊髓灰质炎病毒和鼻病毒感染后诱导细胞发生自噬，

7、自噬体则为病毒RNA复制提供了膜性结构的包裹，有助于病毒扩增，最终利于子代病毒颗粒从受感染的细胞中释放出来阁。2．1．2自噬与模式识别受体(PRRs)问的关系：与淋巴细胞不同。同有免疫细胞不表达特异性抗原识别受体。而是表达PRRs，如Toll样受体(TLRs)、甘露糖受体等，借此识别表达于多种病原体表面的模式分子，活化后迅速产生效应，引发固有免疫应答。最近的研究证明，自噬町以作为PRRs的效应器，参与相应的细胞生物学反应。刺激多种TLRs均可诱导细胞自噬。病原体表面的脂多糖与TLR4结合后能诱导鼠巨噬细胞系RAW264．7细胞和人巨噬细胞

8、发生自噬，应用透射电镜可观察到病原体被包裹于万方数据史堡甩遵瘟堂盘查垫!l堡垒旦箜!』鲞箜垒塑ehi坠J-曼he女堕鲤Q!i△P区12Ql!，y迥：!￡丛Q!垒典型的自噬体双层膜结构中。并且这