阿德福韦酯治疗慢性乙肝进展

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1、阿德福韦酯治疗慢性乙肝进展目前全球至少有3.5亿人感染乙型肝炎病毒（HBV）0乙型肝炎治疗成功的关键在于是否可持久抑制病毒复制。a・干扰素有抗病毒和免疫调节作用，效果明确，但其停药后的持续应答存在问题，且较多的不良反应及注射疗法限制了其临床应用。核廿（酸）类似物由于抑制病壽效果好，不良反应少，服用方便，H益受到人们的重视。拉米夫定在临床上的成功应用，更让我们看到了核昔（酸）类似物的前景。但拉米夫定所带来的HBVDNA耐药变界问题也FI益突出。而阿德福韦酯（ADV,贺维力）的岀现为解决慢性乙肝的抗病毒治疗提供了新手段，并且为拉米夫定的耐药处理提供

2、了新策略。一、阿德福韦酯的药理学阿德福韦酯是一类新的用于治疗慢性乙肝的口服核苜（酸）类制剂，可抑制HBVDNA复制。研究显示，在HBVDNA多聚酶基因上含拉米夫定耐药突变的HBV变界株，对ADV敏感。在含这类基因的患者体内，ADV也显示了抗HBVDNA作用。ADV口服10mg后的生物利用度为59%,达血药峰浓度（Cmax）的中位时间为1.75小时，安全性较好。体外研究显示，ADV不抑制人类CYP450同工酶，因此与其他药物发生相互作用的可能性较小。中、重度肝脏损伤患者的药代动力学与健康受试者相似，因此此类患者无需调整剂量。ADV是通过肾脏以原型

3、排泄的，在肾功能异常患者屮药代动力学参数不一，需调整剂量（表1）。12〜18岁忠者ADV的药代动力学与成人的和似，12岁以下患儿的使用剂量则有待进一步临床研究确定。二、阿德福韦酯治疗慢性乙肝（48周）的疗效通过对ADVII、III期临床研究的分析，尤其是对ADV治疗慢性乙肝患者在病毒学、生化学、组织学等各项应用指标的分析，现已明确ADV对慢性乙肝的治疗作用。ADVII期临床研究对剂量问题进行了探讨（研究404、412、413）。研究结果显示，ADV可冇效地抑制HBVDNA复制，英最高耐受剂虽可达125mg/U,而ADV10mg/U和30mg/t

4、l被认为是可以接受的有效剂量。根据临床研究412提供的病毒代谢动力学资料，研究437选择ADV10mg/nfl30mg/FI作为HBeAg阳性慢性乙肝患者的单药治疗剂量；研究438则选择10mg/H作为HBeAg阴性慢性乙肝患者的单药治疗剂量。而II期临床研究表明，ADV30mg/H与lOmg/H相比抗病毒活性相似，但大剂量的肾毒性危险升髙，因此ADV被正式批准用于慢性乙肝的治疗剂量为10mg/Uo在ADV单药治疗慢性乙肝的临床研究中，无论是在HBeAg阳性组（研究437）,还是在HBeAg阴性组（研究438）,48周的报告均显示，ADV治疗慢

5、性乙肝有效。以下从病毒学应答、生化应答和组织学应答等方面进行分析。1.病毒学应答和生化学应答ADV纽治疗48周时与安慰剂组相比，HBVDNA卜•降较为明显，HBVDNA下降的屮位数在HBeAg阳性组达到3.571oglO拷贝/ml,而HBcAg阴性组达到3.9Ilog10拷贝/ml；安慰剂组仅为0.551ogl0拷贝/ml和1.351ogl0拷贝/ml,两组相比有显著差异（P均小于0.001）。此外，在HBeAg阳性组HBeAg的阴转率为24%,血清转换率达12%,均高于安慰剂组。随着ADV用药时间的延长，HBVDNA持续下降，在HBcAg阳性

6、组，HBeAg的阴转率和血清转换率均有所提高。在HBVDNA下降的同时，48周时ADV纟RALT的复常率较安慰剂组明显升高，两者相比有显著差异（PvO.OOl）。研究437显示,在肝脏细胞中HBVcccDNA水平卜•降,ADV组卜•降的中位数为0.801ogl0拷贝/ml,而安慰剂组无明显下降（P<0.001）o2.组织学应答48周时ADV组患者组织学改善情况明显好于安慰剂组。这种情况在HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中一致。冇资料表明，ADV在治疗HBeAg阳性和HBeAg阴性代偿期慢性乙肝时，可改善肝脏炎症坏死和纤维化，显苦持续地降低HB

7、VDNA水平，使ALT复常，部分HBeAg阳性患者发生HBeAg血清阴转及转换。三、阿徳福韦酯长期治疗慢性乙肝的疗效以HBeAg阴性慢性乙肝患者接受治疗48周吋作为基线，延长疗程至96、144、192和240周,其ALT复常率分别为72%、67%、75%和69%；HBVDNA阴转率（vl000拷贝/ml）分别为71%、77%、78%和67%（图1）；Ishak纤维化评分改善，192周与240周分别为55%和71%.HBeAg阳性患者随疗程的延长，疗效逐年提高。HBVDNA在第48、96和144周的阴转率分别为28%、45%和56%；ALT复常率

8、分别为58%、71%和81%；HBeAg血清转换率分别为12%、29%和43%.该结果说明，阿徳福韦酯长期治疗可持续抑制病毒，疗程越长疗效越持久、显著