NF-κB信号通路.doc

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1、NF-κB信号通路NF-κB是属于Rel家族的转录因子，参与调节与机体免疫、炎症反应、细胞分化有关的基因转录。哺乳动物细胞中有五种NF-κB/Rel都具有Rel同源区，能形成同或异二聚体，启动不同的基因转录。静息状态下，NF-κB二聚体与抑制蛋白IκB结合成三聚体而被隐蔽于细胞质，胞外刺激可激活IκB的泛素化降解途径，而使NF–κB二聚体进入胞核，调节基因转录。MechanismofNF-κBaction.Inthisfigure,theNF-κBheterodimerbetweenRelandp50proteinsisusedasanexample.While

2、inaninactivatedstate,NF-κBislocatedinthecytosolcomplexedwiththeinhibitoryprotein IκBα.Throughtheintermediacyofintegralmembranereceptors,avarietyofextracellularsignalscanactivatetheenzyme IκBkinase (IKK).IKK,inturn,phosphorylatestheIκBαprotein,whichresultsin ubiquitination,dissociatio

3、nofIκBαfromNF-κB,andeventualdegradationofIκBαbythe proteosome.TheactivatedNF-κBisthentranslocatedintothenucleuswhereitbindstospecificsequencesofDNAcalledresponseelements(RE).TheDNA/NF-κBcomplexthenrecruitsotherproteinssuchas coactivators and RNApolymerase,whichtranscribedownstreamDNA

4、intomRNA,which,inturn,istranslatedintoprotein,whichresultsinachangeofcellfunction.SchematicdiagramofNF-κBproteinstructure.TherearetwostructuralclassesofNF-κBproteins:classI(top)andclassII(bottom).Bothclassesofproteinscontaina N-terminal DNA-bindingdomain (DBD),whichalsoservesasadimer

5、izationinterfacetootherNF-κBtranscriptionfactorsand,inaddition,bindstotheinhibitory IκBα protein.The C-terminus ofclassIproteinscontainsanumberof ankyrinrepeats andhas transrepression activity.Incontrast,theC-terminusofclassIIproteinshasa transactivation function.NF-kB信号通路与癌症NF-kB具有明

6、显的抑制细胞凋亡的功能，与肿瘤的发生、生长和转移等多个过程密切相关。在人类肿瘤尤其是淋巴系统的恶性肿瘤中，常可发现NF-kB家族基因的突变。NF-kB家族与癌症相关性的第一个线索是c-Rel基因的发现，它是禽类逆转录病毒癌基因v-Rel在细胞内的同源基因。该病毒在鸡体中造成多种造血细胞恶性转化，引起淋巴癌的发生。由于NF-kB的下游基因包括CyclinD1和c-Myc，因此NF-kB的持续激活会刺激细胞生长，导致细胞增殖失控。NF-kB在很多癌细胞中表达异常，如在75％的乳腺癌样品中NF-kB2的表达比邻近的正常组织高很多倍。肿瘤细胞迁移并浸润到周围组织是肿瘤扩

7、散和转移的前提条件。NF-kB对肿瘤转移具有明显的促进作用，它能促进肿瘤转移相关基因ICAM-1、VCAM-1、MMP-9等的表达。NF-kB还能诱导血管内皮生长因子VEGF的表达，促进血管形成。此外，NF-kB还能通过调节COX2等基因的表达来促进肿瘤生长。NF-kB与肿瘤治疗息息相关。IFN-a、IFN-b、TNF-a、IL-2、G-CSF、GM-CSF和EPO是迄今为止被批准用于临床肿瘤治疗的几种细胞因子，其中前6种生长因子已被证实与NF-kB的信号通路有关。目前，国内外主要以NF-kB为靶点，使用抗氧化剂抑制NF-kB活性以及针对p65和p50设计小分子

8、干扰RNA（siRNA）