肺炎链球菌抗菌素耐药的研究进展.doc

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1、Jae-HoonSongDisclosuresExpertRevRespMed.2013;7(5):491-498.肺炎链球菌抗菌素耐药的研究进展摘要随着抗菌素的广泛使用以及肺炎球菌结合疫苗（PCV）的引入，肺炎链球菌的耐药性及其血清型已逐渐发生演变。尤其在不同类型的抗菌素耐药之间，全球很多地区大环内酯类抗菌素耐药都明显增加。据报告，在亚洲国家分离出的菌株中，大环内酯类耐药的比例超过70%。尽管对其它β-内酰胺类抗菌素，如头孢呋辛等的耐药性也有增加，但由于耐药性判断折点的变化，非脑膜内分离到的耐青霉素肺炎链球菌

2、菌株已急剧减少。多药耐药已成为侵袭性肺炎球菌疾病治疗所面临的一个严重问题，在亚洲国家尤其如此。继七价肺炎球菌结合疫苗（PCV7）广泛应用之后，血清型19A肺炎球菌已成为侵袭性肺炎球菌疾病的一个重要原因，而且其与肺炎球菌多药耐药发生率的增加也有关联。但追加了3、6A、19A等血清型的13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）广泛使用，可能有助于减少耐药19A肺炎球菌的克隆传播。引言肺炎链球菌可引起中耳炎、鼻窦炎、肺炎、菌血症及脑膜炎等多种类型的疾病。近年来，由于人口老龄化、慢性病患病率增加及抗菌素耐药性增加等多种因素的

3、影响，肺炎球菌感染性疾病所造成的负担已出现了逐渐加重的态势。尤其是在过去的几十年里，由于耐多种抗菌药物现象的出现，因肺炎球菌感染治疗失败所导致的负担明显加重。1967年首次报告肺炎链球菌对青霉素耐药，几十年来，肺炎链球菌对大环内酯类和喹诺酮类耐药以及多药耐药（MDR）现象均已在世界范围内出现，而这主要与抗菌药物应用的增加及细菌耐药性克隆（例如西班牙23F克隆）的传播有关。根据已发表的数据，亚洲国家耐抗菌素肺炎链球菌的患病率比西方国家高很多。近年来，已经对肺炎球菌耐药流行病学产生了最重要影响的事件是肺炎球菌疫苗（

4、PCV）的应用。7价肺炎球菌结合疫苗（PCV7）包含了引起小儿侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）中最常见的血清型，4、6B、9V、14、18C、19F和23F等。由于PCV7的广泛应用，在发达国家中由疫苗血清型细菌所引起的IPD、及其抗菌素耐药率均已经显著下降。然而，PCV7的引入也造成了世界范围内非疫苗血清型细菌，特别是19A的突出发生。因为血清型19A与肺炎链球菌抗菌素耐药的相关性特别明显，因此，其可能是肺炎球菌耐药率发生变化的重要因素。新近投入使用的13价PCV（PCV13）含有包括血清型19A在内的6个额外的

5、血清型，此种PCV可以预防血清型19A的出现，并会进一步影响肺炎球菌疾病、及其抗菌素耐药性的流行病学。本文回顾了PCV时代肺炎链球菌抗菌素耐药性的研究现状。肺炎球菌耐药的流行病学现状大环内酯类抗菌素的耐药在世界许多地方，肺炎链球菌在体外对大环内酯类和氮杂内酯类药物耐药是最为突出的问题。美国的SENTRY抗菌素监测项目表明，大环内酯类抗菌素的耐药率已从1998年的17.8%增加到2011年的44.8%。2004~2005年间在15个欧洲国家进行的调查也显示，分离自社区获得性呼吸道感染患者的肺炎链球菌，对大环内酯类

6、抗菌素的平均耐药率为24.6%。其中，最低为挪威的6.9%，最高则为希腊的57.1%。而许多亚洲国家的肺炎链球菌分离株对大环内酯类抗菌素的耐药率更是明显高于西方国家。根据亚洲耐药菌监测网络研究（ANSORP）的结果，该菌在亚洲国家对红霉素的耐药率，已从1996~1997年间的46.1%，显著增加到2008~2009年间的72.7%。其中，下列国家和地区的分离菌对大环内酯类药物的耐药率尤其更高。例如，在2008-2009年间，其在中国的耐药率为96.4%，台湾为84.9%，越南为80.7%，而韩国则为77.7%。

7、大环内酯类抗菌素最常见的耐药机制是通过细菌ermB基因编码的23S核糖体靶部位的甲基化，该变化可使之产生高水平的大环内酯类抗菌素耐药，这里的高水平耐药是指：红霉素最低抑菌浓度（MIC）≥64mg/L；此外最常见耐药机制是通过MEF基因（mefAandmefE）对外排泵的修饰，该种变化与细菌产生的低水平耐药相关，这里，将低水平耐药定义为：红霉素的MIC介于1~32mg/L之间。通常，由mefA介导的低水平耐药是美国大环内酯类抗菌素耐药的最普遍类型，在欧洲、南非和亚洲国家，则以由ermB介导的高水平耐药更为常见。但

8、在美国，由ermB基因介导的耐药最近也逐渐增多，以致其导致的耐药率已接近于由mefA和ermB基因介导的耐药率。在大多数亚洲国家，超过50%的肺炎球菌分离菌株可发现其单独表达ermB基因、或同时表达ermB与mefA基因。同时表达ermB和mefA基因的耐大环内酯类抗菌素肺炎球菌近来在全球均有增加。根据上述的ANSORP研究，同时表达上述2种基因的耐大环内酯类药分离菌株的比例，在亚洲国