抗血管生成及抗血管药物治疗肺癌研究进展.doc

《抗血管生成及抗血管药物治疗肺癌研究进展.doc》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、肺癌抗血管生成机制及药物研究进展赵向飞聂青康静波摘要：抗血管生成已逐渐成为肺癌治疗中的重要途径之一，近年来新的抗血管生成药物层出不穷，抗血管生成的机制研究也不断深入，给肺癌治疗带来新的希望，本文就目前抗血管生成在肺癌中的研究进展进行综述。关键词：肺癌抗血管生成靶向治疗肺癌目前已成为发病率及死亡率第一位的肿瘤疾病，大约有80%初诊患者为晚期肺癌，化疗及放疗对患者生存期的延长已经进入平台期，靶向药物的出现为肺癌患者带来了曙光，其中针对血管生成的药物引起越来越多研究者的的兴趣，现将抗血管生成机制及药物在肺癌

2、中的研究进展综述如下：一、血管生成机制的通路调控肿瘤血管生成包括血管出芽和非出芽两种形式，前者包括新生血管生成，后者指1、为肿瘤生长和转移提供营养和通路,其形成过程包括:肿瘤组织释放血管生成刺激因子、血管周围细胞外基质重塑及基膜降解、内皮细胞增殖迁移、新生血管形成。肿瘤血管的生成调控机制十分复杂，目前尚不明确，促血管生成因子和血管生成抑制因子间的失衡是一个关键因素[1,2]。这些血管生成因子可来源于肿瘤细胞、内皮细胞、基质细胞、血液和细胞外基质。血管生成是一个多步骤的复杂过程，涉及很多生长因子信号通路

3、和系统[3]，其目前研究热点如下：1.1VEGFVEGF家族包括VEGF、VEGF-BVEGF-CVEGF-DVEGF-E[4，5]，包括5种异构体,即:VEGF-121、145、165、189及206。其中VEGF-121、145和165以可溶形式分泌到细胞外,因而容易被测定,VEGF-189及VEGF-206与细胞结合紧密,不易被测定。VEGF对于三个酪氨酸激酶受体具有高度的选择性，VEGFR-1（FLt-1）和VEGFR-2（FLt-2）VEGFR-3，通过受体的二聚化及自身磷酸化而激活。几个研

4、究表明VEGF表达和肿瘤血管密度（IMD）直接相关，并且和患者生存期呈负相关，进一步的研究表明VEGF189和高IMD相关，同VEGF-121、145和165不同，VEGF-189是膜蛋白，故可能更有助于非小细胞肺癌的血管生成，而其所占VEGF表达不超过10%[6]。VEGFR-1（FLt-1）和VEGFR-2（FLt-2）VEGFR-3是细胞表面的三个受体[7、8]，VEGFR-2的受体在肿瘤血管生成的关键，因为它的活化会导致内皮细胞增殖，存活和迁移。受体VEGFR-1通过血管内皮生长因子进行多价螯

5、合及对造血干细胞移植刺激发挥调节作用。VEGFR-3的介导淋巴管的发生发展，与淋巴结转移相关。VEGFR-1和肿瘤受体VEGFR-2的激活参与了血管内皮细胞前体的新生，促进肿瘤血管生成[9]。1.2MMP-9MMPs是一大组金属离子依赖的蛋白酶,它的催化区含有1个保守的Zn2+结合片段,目前已明确人类MMPs有20余种。MMPs有相似的结构特点,其分子基本结构由氨基端的信号肽和前肽区、中间的催化区和羧基端的类血红素结合蛋白区构成。近年来的研究发现,MMP-9在肿瘤侵袭转移中的作用,除了降解细胞外基质(

6、ECM),还能促进肿瘤血管生成,而后者是肿瘤生长、转移过程中的关键因素。基质金属蛋白酶-9(matrixmetalloproteinase-9,MMP-9)是MMPs中相对分子质量最大的酶,以酶原形式分泌,需经活化后才能发挥作用,其主要功能就是降解Ⅳ型、Ⅴ型胶原和明胶,与肿瘤血管生成和侵袭转移能力有关[10]，MMP-9可降解ECM中的Ⅳ型、Ⅴ型胶原和明胶,促进肿瘤侵袭转移。在降解ECM的同时,MMPs能为新的血管生长提供空间。Suzuki等认为在肿瘤侵袭转移中,MMPs不仅可降解细胞外基质,还能促进

7、新生血管的形成。MMPs不仅仅是VEGF的促进因子,也是bFGF、TGF等其他生长因子的促进因子,同时MMPs还可以直接作为促血管形成因子参与肿瘤新生血管的形成[11]。MMPs能有助于新生血管的形成,MMPs主要参与血管内皮细胞穿透基底膜形成毛细血管出芽过程[12]。张尧等研究发现MMP29参与了肾细胞癌的血管生成和侵袭、转移[13]。江忠清等报道,MMP-9参与了宫颈癌血管生成的正性调节并起重要作用，研究结果显示肺癌MMP-9表达阳性者MVD值高于MMP-9表达阴性者,证实MMP-9参与了肺癌新生

8、血管的形成。MMP-9通过降解ECM、促进肺癌血管生成,从而促进肺癌侵袭转移[14]。3、EGFREGFR是原癌基因c-erbB1的表达产物,是一种N连接糖蛋白。其前体是含有1210个氨基酸残基的多肽,经剪切加工切掉N末端的一段序列成为含有1186个氨基酸残基，N端糖基化与EGFR转运到细胞膜,从而表达相关功能[15]。Casanova等发现，在肿瘤的演进过程中，EGFR缺陷将会阻碍血管进一步发展。免疫组化染色发现除EGFR缺陷组与对照组血管密度相同，无