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1、http://www.paper.edu.cnEph基因的表达及其与肿瘤的关系*汤亲青，周晓军南京大学医学院，南京军区总医院，南京（210002）E-mail：zhouxj1@yahoo.com.cn摘要：Eph(促红细胞生成素产生肝细胞受体)基因是受体酪氨酸激酶家族中最大的一个亚群。根据Eph受体家族的序列同源性,结构，及与配体的亲和力的不同而将其分为EphA受体和EphB受体亚家族.Eph的结构分成三个部分,即细胞外的配体结合区,细胞内部具有酪氨酸激酶活性的功能区和连接这两个区域的由疏水氨基酸组成的跨膜区。Eph基因在神经系统的发育，血管和淋巴管的形成，肿瘤的发生发展中发挥重要作
2、用。探明Eph基因在神经系统疾病，脉管系统疾病以及肿瘤的发生、发展均有重要意义，并可能成为未来肿瘤及相关疾病治疗的靶点。关键词：Eph，受体酪氨酸激酶，神经系统，血管，肿瘤0引言促红细胞生成素产生肝细胞受体(erythropoie-tin-producinghepatocytereceptor,Eph受体)激酶是受体酪氨酸激酶家族(receptortyrosinekinases)中最大的一个亚群，其配体被命名为[1]Ephrin。Eph约由16个基因组成。根据Eph受体家族的序列同源性,结构，表达,分布及与配体的亲和力的不同而将其分为EphA受体和EphB受体亚家族。EphA亚组包含
3、10个成员EphA1-EphA10,EphB亚组包含6个成员EphB1-EphB6。其中EphA9和EphA10是近年发现[2,3]的。1Eph家族蛋白结构特点Eph基因是一种膜结合的Ⅰ型糖蛋白,其结构分成三个部分,即细胞外的配体结合区,细胞内部具有酪氨酸激酶活性的功能区和连接这两个区域的由疏水氨基酸组成的跨膜区。Eph受体亚族的胞外区包括一个N端球状结构域,一个半胱氨酸富含区,两个纤粘连蛋白[4]Ⅲ型重复区,其胞外球状结构决定了受体与配体的结合特性及亚族特异性。Eph受体的胞内区包括具酪氨酸激酶活性的结构域(TK),SAM结构域和C端的PDZ-结构域结合基序,在Eph受体的胞内C端
4、发现有高度保守的SAM结构域,其保守Tyr932在疏水核埋藏形成SAM四[5]聚物,为启动下游反应及为结合小分子质量磷酸酶提供适宜的接触部位。受体与相应配体结合后形成聚合体,使其构象发生变化,从而激活细胞质内的酪氨酸激酶,[6]导致自身磷酸化并通过连接蛋白(adapter)使下游的底物蛋白分子活化,将信号逐级传递。2Eph基因在神经系统发育中的作用：Eph基因在生长发育中的作用已比较明确,能够对心血管、免疫、神经等系统的诸多功[7-9]能进行调节,然而,Eph家族蛋白最为突出的生理学功能表现在其在神经系统的关键作用,如轴突导向、轴突成束、神经嵴细胞迁移等。[8]Eph在胚胎期表达可促
5、进中枢神经系统分层解剖构造和功能塑造；在成年期表达可通过改变突触可塑性、影响神经干细胞增殖和分化以及调节神经再生等机制影响中枢神经可塑[10]性。Eph/ephrin作为控制凋亡的一个关键环节还可以通过调节神经祖细胞的数量来改变大[11]脑的大小和形状。ephrin/Eph在神经系统发育过程中参与控制丘脑皮层（TC）的投射，ephrin-A/EphA对-1-http://www.paper.edu.cn[12]于腹侧端脑丘脑皮层投射系统的早期形成是必需的。ephrin-A5和它的受体EphA4在胚胎期18天到出生后3天在小鼠皮质和丘脑表达，此时丘脑皮层轴突从过渡区（IMZ）延伸到[1
6、3]外板。轴突示踪技术检测ephrin-A5/EphA4双突变鼠，结果表明，ephrin-A5/EphA4之间[14]的作用对于丘脑皮层（TC）投射是必不可少的。研究结果还显示：ephrin-A5/EphA4在脊[15]髓的发育中起着重要作用。EphA4，EphA3和EphA7不仅也在丘脑皮层投射系统的发育[14]中都起着重要作用,在大脑发育的早期阶段，EphA3，4，7均被发现在背侧丘脑表达。提示Eph蛋白在脑部发育中的多元化作用。3Eph基因在血管和淋巴管发育中的作用Eph–ephrin广泛表达在心血管系统，ephrin-B2表达在动脉内皮细胞，在血管的内皮内[16]衬中发挥重要
7、作用，而EphB4主要表达在静脉系统。ephrinB2/EphB4的表达说明动静脉内皮细胞的分子学差异至少部分是遗传决定的,这些不同对于血管系统的正常发育是非常重要的。除了在血管发育中起作用，EphB4和ephrin-B2还和淋巴管系统的发育相关。ephrin-B2[17]主要表达在集合淋巴管内皮细胞中，EphB4则在整个淋巴管系统中都表达，此外，ephrin-B2羧基端PDZ模序的缺乏可扰乱淋巴管内皮细胞的生长，阻止末梢毛细淋巴管床的形[17]成。而Ep
