ts及其基因多态性与肿瘤的关系

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1、TS及其基因多态性与肿瘤的关系【关键词】肿瘤化疗胸苷酸合成酶ts因多态性耐药肿瘤具有高度异质性和个体性，肿瘤病变的分子特征决定了肿瘤的恶性特征。基因组学和蛋白质组学作为肿瘤诊疗新平台，是通过对基因多态性及其表达,对肿瘤分子分型而达到个体化诊疗目的。这与我国古代医学提出的同病异治、辨证论治观点基本一致。胸苷酸合成酶(thymidylatesynthase,ts)是dna生物合成反应中的关键酶,其编码基因成为许多化学药物治疗肿瘤的靶基因。通过ts及其基因多态性检测来实现对肿瘤预防、个体化诊疗、预后判断具有重要指导意义。

2、1ts、ts基因多态性和肿瘤基因组不稳定性1.1tsts是由两个相同亚单位组成的二聚体蛋白，相对分子质量为72kda,是dna合成的关键酶，它催化脱氧尿苷酸（dump）甲基化，使之转变为脱氧胸苷酸（dtmp）。ts在dna合成与修复、细胞增殖与分化中有十分重要的作用,是肿瘤化疗药5fu和甲氨蝶呤等重要靶酶。1.2ts基因多态性ts基因位于第18号染色体上(18p11.32),长16kb,主要转录起始位点位于atg起始密码子上游160～180bp，增强子位于起始密码子atg上游约400bp。.133229.基因多态

3、性是指在正常人群中同一基因位点上存在两种或两种以上等位基因，且各等位基因皆具有相当高的频率(频率大于1%)。现已发现，ts基因非翻译区(untranslatedregion,utr)中存在多态性。多态性可以分为两类，即长度多态性(lengthpolymorphism)和位点多态性(sitepolymorphism)。1.2.1ts基因长度多态性长度多态性可分为两类：一类为串联重复序列数目不同（variablenumberoftandemrepeats,vntrs），如小卫星；另一类长度多态性是基因的某一片段的缺失或

4、插入所致，如微卫星。(1)5′utr串联重复序列不同数目启动子是转录过程起始决定部位,对基因表达具有不可缺少调控作用。增强子是增强启动子转录活性的dna序列。ts增强子区存在28bp串联重复序列多态性，根据vntrs，分为含有重复2次的为2r、重复3次的为3r，见图1。更多重复次数等位基因(4r,5r,9r)出现频率很少。因此,常见的三种基因型为3r/3r、2r/3r、2r/2r。(2)ts基因3′utr多态性2000年，ulrich发现tsmrna3′utr的1494bp处存在一个6个碱基缺失/插入多态,形

5、成+6bp/+6bp、+6bp/-6bp、-6bp/-6bp基因型。ulrich通过95名美国白人检测ts3′utr基因型分布，可能由于6bp等位基因频率分布很低而将-6bp等位基因称为变异型等位基因。而事实上英国白人、中国人等不少种族-6bp等位基因型占优势。因此我们认为将-6bp等位基因称作变异型等位基因是不确切的［2］。1.2.2ts基因位点多态性基因位点多态性是基因组中散在的碱基的不同，包括点突变、单个碱基的置换(又称单核苷酸多态性,snp)、缺失和插入。mandola发现在5′utr2r等位基因第一

6、次重复序列和3r等位基因前两次重复序列中均出现usf家族ebox(cacttg)。3r等位基因第二次重复序列第12个核苷酸等处存在g→csnp，见图1［1］。因而2r、3r分别存在2g、2c和3g、3c等位基因型。2r/2r、2r/3g、2r/3c、3g/3g、3g/3c、3c/3c是6种常见的基因型。snp是人类基因组中最广泛的多态性现象，是造成个体差异的主要的遗传原因,在目前人类基因组研究中倍受关注。1.2.3ts基因多态分布频率存在种族差异不同种族人群中ts基因多态分布频率有很大差别。（1）2r,3r等位基

7、因分布频率在土耳其人中为42%图1ts基因5′utr串联重复序列多态性和单核苷酸多态性［1］fig1thetsgenehasavariablenumberoftandemrepeatsandsinglenucleotidepolymorphisminthe5'untranslatedregion和58%［3］，在中国人中分别为18.82%和81.00%，而在非洲人中相同。（2）美国白人ts3′utr+6bp等位基因分布频率为71%,中国人华北、华南地区人群分别为32%和30.9%［4］。基因多态分布频率存在种

8、族差异,显示了遗传背景的多样性和复杂性,可能是人类在进化过程中抵御不良环境因素的一种适应性表现，对维持种群的生存与延续具有重要的生物学意义。1.3肿瘤的基因组不稳定性许多肿瘤还以基因组不稳定、等位基因不平衡为特征。杂合缺失（loh）是等位基因不平衡的常见形式。loh是指来自父方或母方的一个等位基因的缺失。抑癌基因失活通常是在一个等位基因发生突变后，另一等位基