基于天然药物资源的创新药物的发现与研发+屠鹏飞.pdf

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1、基于天然资源的活性先导化合物和创新药物的发现屠鹏飞北京大学药学院北京大学中医药现代研究中心CH3RO一、概述HOH3COOO1、天然产物在创新药物HONMe发现中的作用：目前上CH3HO市的药物中，直接或间HOartemisinmorphineR=H接来源于天然产物的药codeineR=CH3CH3COOOOH物占63％HHHOCCCOH•天然药物：紫杉醇、喜OHOCOCH3OHO树碱、麻黄素、青霉素、NHCOOCODocetaxeltaxol红霉素等S*/NM(12%)N(6%)•以天然产物为先导化合物，通过结构修饰或全ND(28%)S/NM(

2、12%)合成的化学药物：可待S(37%)因、度冷丁、多烯紫杉醇、10-羟基喜树碱、各种半合成抗生素、双1981-2006approvedsmallmoleculedrugs(~1000)环醇等N,NaturalproductND,Naturalproductderivatives•生化药物：NM,NaturalproductmimicS*,Synthesis(naturalproductcore)S,Synthesis2、近二十年来新药研发面临的困境：•全球新药研发的经费投入越来越大，但上市的新药越来越少•很多新药上市后由于安全性问题从市Natu

3、reReviewsDrugDiscovery,2008,7,107-109场上撤消3、主要原因•组合化学•高通量筛选•过分强调靶点药物的设计与筛选•不愿意进行动物试验美国FDA十年来批准的新药情况•不重视天然来源的先导化合物的发现4、基于中药、天然药物资源的活性先导化合物和创新药物研发的优势•长期临床使用的实践经验•植动物、微生物长期进化的产物•天然化合物结构多样性和类药性文献古籍、民族、民间、临床名5方、天然产物、国外天然药物、老药收集样品基提取于粗提物天体外方法活性筛选然体内方法资源有活性无活性分离的活性跟踪结构鉴定创新有效部位有效成分活性先

4、导化合物药新药研发新药研发体内代谢研究结构优化物有效部有效成构效关系研究代谢产物发位新药分新药活性化合物活性筛选现有效部位配伍新药研发思活性化合物有效部位新化学药路复方制剂二、天然活性化合物高效发现新技术、新方法1、基于亲和色谱和分子烙印技术的活性成分发现亲和色谱柱提取物提取物靶酶分子烙印填料分子烙印色谱柱MS活性筛选样品2、基于2D-pHPLC－HTS－LC-MS/LC-NMR技术的天然产物高效分离、活性筛选和结构鉴定分离柱Ⅰ富集柱Ⅰ分离柱ⅡSepbox2D-5000富集柱Ⅱ600fractionsHTS-screeningLC-MS、LC-N

5、MR3、基于LC-MS-DS/pHPLC/HTS技术的天然产物高效分离、结构鉴定和活性筛选样品Intens.32.+MS3(373.6->313.8),32.9-33.2min#1348-#1362x1051.5284.01.0283.40.5LC-MS-DS对色谱0.032.千里香:P-1;ITESI+MS3(373.547->312.998)(P:997,F:997,R:997,M:1000)峰进行鉴定，确1250HOOMe284.0定已知成分1000O750MeOOOMe500OMeO250Me01002003004005006007008

6、00900m/zpHPLC制备未知LC-MSn数据库成分或目标成分新化合物unknownpeak高通量筛选三、基于中医药理论的创新药物的发现(一)肉苁蓉活性成分研究与抗老年痴呆症新药的发现中医理论：研究思路呆痴多属髓海亏空，治当补肾益髓选择中药肉苁蓉、锁阳、淫羊藿、巴戟天……活性筛选肉苁蓉有效部位筛选苯乙醇苷类含量测定活性成分、作用药学、药理管花肉苁蓉机理、体内代谢毒理、临床1、肉苁蓉属药用植物化学成分研究•从荒漠肉苁蓉、管花肉苁蓉、盐生荒漠肉苁蓉肉苁蓉、沙苁蓉中分离鉴定了100多个化合物，其中19个为新化合物•苯乙醇苷类phenylethano

7、idglycosides•环烯醚萜及其苷类iridoidsandglycosides管花肉苁蓉•木脂素苷类lignanglycosides•寡糖酯类oligosaccharides•多糖类polysaccharides•其它类：多元醇、寡糖类、甾醇及其苷类、单萜苷类等沙苁蓉盐生肉苁蓉OR4OR7R3OOROR52OR1R6R1R2R3R4R5R6R72’-acetylacteosideAcRhaCfHOHOHHAceteosideHRhaCfHOHOHHcistanosideCHRhaCfHOMeOHHcistanosideDHRhaFrHOMe

8、OHHisoaceteosideHRhaHCfOHOHHtubulosideBAcRhaHCfOHOHHtubulosideEAcRha