氯沙坦的合成.pdf

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1、ChinesejournalofNewDrugs2006，Vol.15No.22中国新药杂志2006年第15卷第22期氯沙坦的合成杨莉’，蒋青峰，，曲彩红2(1南方医科大学南方医院药学部，广州510515;2中山大学附属第三医院药剂科，广州510630)〔摘要〕目的:探索氯沙坦新的合成方法。方法:以戊睛为原料，经3步反应制备中间体4，以2一氰基一4’一甲基联苯为原料，经3步反应制备中间体8。中间体4与8经N一烷基化反应、还原反应、脱三苯甲基合成了目标化合物氯沙坦。结果:目标物经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱和元素分析确证其化学结构，以戊睛计总收率达5

2、1.8%。结论:该方法原料易得，操作简便，易于工业化生产。〔关键词」氯沙坦;血管紧张素1;药物合成[中图分类号」Rgl6.42;R972.4[文献标识码]A[文章编号]1003一3734(2006)22一1948一03SynthesisoflosartanYANGLi‘，JIANcQing一feng‘，QuCai一hong，(ID叩artmentofpharmac了，Na乓1乙ngHo胡ital，Nal沪2咭MedicalUnioersit了，Cuan邵housl0515，China;ZD甲artmentofPharmac了，TheThirdHo胡

3、italofSunyat一senUn动ersitJ，Cuan邵hou510630，China)仁Abstract」objective:T。SimplifyaSyntheticprocedureoflosartan.Methods:Anintermediate2一butyl4(5)一chloroimidazole一5(4)一carboxaldehyde(4)waspreparedfrompentanitrileviaathree一stepprocess.AdditionalintermediateN一(triphenylmethyl)一5一[4’一(

4、bromomethyl)biphenyl一2一yl]tetrazole(8)wasobtainedfromZ一c少ano4‘一methyl一biphenylviaathree一stepprocess.Thetargetproductlosartanwassynthesizedbythecombinationofcompound4tocomPound8viastePsincludingN一alkylation，re-ductionanddetritylation.Results:Chemicalstructuresofintermediateandt

5、a嗯etproductswereverifiedbyln，’HNMR，MSandEI.Thetotalyieldoftheta嗯etproductwassl.8%(calculatingfrompentani-trile).Conclusion:Thissyntheticprocedurewithaccessiblestartingmaterialsandeasilymanipulationisworthyforthefurtherpilotmanufacture.[Keywords]losartan;angiotensinl;drugsynthe

6、sis氯沙坦(fosartan)化学名为2一丁基一4一氯一5一(经甲等特点而广泛应用于临床川。据文献[’一‘」报道及结基)一1一「2’一(IH一四氮哇一5一)联苯基一4一]甲基咪哇，是第合国内原料供应情况，我们以戊睛(1)为原料，通过对1个上市的非肤类血管紧张素n受体阻滞剂，因其作氯沙坦合成中间步骤的研究和改进，合成了目标化合用广泛，降压作用显著，对肾功能影响小及服用方便物氯沙坦，其反应路线见图1。CINHNHCH30HHC}}}HZNCHZCO，H，CH30Na!lpOCIOMF义CH3(CH2)3CNCH3(CH，)3C一OCH3CH，(CH，

7、)多一NH·CHZCOOHcH3(c日2)3义CHOC启H夕H3N1H3CH3C一CPh3一CPh3IEt3NHCI，DMFCH3COCH3，Na0H2.NaN3，HCI2.Ph声C}.n一HexaneClC}c日3(co2)3义N义义co3(c日2)3义NCH20HCH，OHIBu礴NBr，Na0H.C6HSHCI4丰8-------------刁卜2.NaBH。N一CPh3图1氯沙坦的合成路线1948ChinesejournalofNewDrugs2006，Vol.15No.22中国新药杂志2006年第巧卷第2期合成实验部分取化合物6溶于20m

8、L丙酮溶液中，加人熔点用毛细管法测定，温度未经校正。红外光3.sgNa0H(95mmol)，搅拌，lh后加人50mL水谱用