阿尔茨海默症发病机制

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1、学习资料收集于网络，仅供参考阿尔茨海默症发病机制目前针对AD发病机制的争论，发觉Aβ毒性、Tau蛋白过度磷酸化、基因突变、中枢胆碱能神经元损耗、小胶质细胞激活、自由基损耗及氧化应激等均和AD发病有关；ApoE、APP及PS基因突变促使正常细胞内存在的APP更多的经β-分泌酶和γ-分泌酶协同作用下产生Aβ，增加的Aβ集合成可溶性寡聚体可激活小胶质细胞产生炎症反应及氧化应激，过多的Aβ产生级联反应使神经元退行性变；加之蛋白激酶的激活、蛋白磷酸酶活性的降低以及相关基因的突变，导致Tau蛋白的反常磷酸化，同时存在反常糖基化和泛素化，反常修饰的Tau蛋白就会形成神经纤维缠结（N

2、FT），导致神经元功能降低，直至神经元死亡；中枢神经胆碱能递质是保证学习和记忆正常进行的必要条件，Aβ的沉积会增加AchE，ChAT活性的降低和AchE活性的上升，使AD患者脑内Ach水平明显降低，Ach削减会导致神经养分因子NGF的合成削减，AD患者内在神经养分因子缺乏，NGF的养分作用得不到发挥，会进一步加重Aβ的沉积和NFT的形成；3.神经递质耗竭学说神经生长因子（NGF）可与基底前脑胆碱能神经元表达的TrkA受体结合，使基因表达胆碱乙酰转移酶（ChAT），合成乙酰胆碱（Ach）；Ach可增加NGF的合成与转运，也可增加神经养分作用；AD患者的皮质与海马NGF的

3、削减使基因表达Ach分泌削减，引起认知功能减退4.胆碱能损耗学说中枢神经胆碱能递质是保证学习和记忆正常进行的必要条件，AD患者脑内ChAT水平明显降低，ChAT和胆碱酯酶活性亦均降低，胆碱能神经元变性及脱失；5.兴奋性氨基酸毒性学说Aβ刺激小胶质细胞释放NO，增加谷氨酸的释放，过度激活突触后的NMDAR，导致Ca2+内流，胞内Ca2+超载引起细胞死亡；6.免疫炎症损害学说小胶质细胞活化释放炎症因子白介素IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF-α），使神经元受损；小胶质细胞活化和星形胶质细胞集合是促进Aβ沉积的；7．氧化应激学说Aβ可通过诱导产生ROS而使神经细胞膜系

4、统的脂质和蛋白被氧化修饰，使活性氧增加，学习资料学习资料收集于网络，仅供参考仍可以通过激活小胶质细胞而加剧氧化应激反应，ROS也可促进APP裂解，增加Aβ的生成；8.金属离子代谢紊乱学说钙离子参与神经系统发育，调剂并保护神经元的兴奋，仍作为其次信使介导着细胞信号转导等功能；AD患者神经元内钙浓度上升，刺激Aβ集合，后者可在脂质膜上形成非电压依靠性阳离子通道，导致钙摄取增加，加重钙超负荷，引起毒性反应，最终使神经元损耗；而且Tau蛋白的磷酸化也与钙的调剂有关；脑内反常上升的铁可以通过多种途径促进AD的形成：①促进Aβ的分泌、集合形成老年斑，②过量的铁与过磷酸化Tau蛋白

5、结合促进NFT形成，③激活小胶质细胞产生氧自由基，诱发大量炎症介质和和神经毒素的释放④过量的铁通过Fenton反应加剧神经元的损耗；总之，反常增高的脑铁启动机体级联放大机制，最终导致神经元死亡；Aβ可以通过与Cu2+相结合，诱导有害的ROS的过量产生，对AD脑组织显示出显著的氧化损耗；9.内分泌失调学说证据证明雌激素、胰岛素水平与AD的发病有关；雌激素对中枢神经系统有广泛的作用，大脑属于雌激素作用的靶组织，它的作用机制可能为：雌激素直接促进脑内神经细胞轴突、树突的生长和突触的形成，并能促进星形胶质细胞发育，支持神经元功能，对损耗的脑细胞有促进修复的作用；促进神经递质的

6、合成，养分基底前脑胆碱能神经元，起到神经生长因子〔NGF〕的作用，仍有爱惜海马区神经元的作用；胰岛素抗击导致神经元能量缺乏、氧化应激和代谢损耗，影响突触的可塑性；10．脂类代谢紊乱学说高胆固醇和高脂肪可增加患AD的风险11.神经血管学说神经经血管功能的衰退使神经血管解偶联、血管退化、脑底灌注等，最终影响血管屏障功能，从而导致神经外环境失衡，引起AD；12.细胞周期重返障碍学说AD发病的细胞周期正常抑制机制障碍；体外培养的大脑皮质细胞赐予Aβ后，星形胶质细胞被激活，进而作用于神经元，使已分化的神经元显现细胞周期的紊乱；13.褪黑素〔melatonin,MT〕缺失学说AD

7、患者分泌MT明显削减，衰老过程加速，MT在抗氧化、拮抗自由基、削减Aβ生学习资料学习资料收集于网络，仅供参考成、抑制Tau蛋白过度磷酸化等方面发挥重要作用；14.线粒体功能紊乱学说AD患者脑内神经元线粒体数量削减，多种线粒体酶活性下降，Aβ可使线粒体释放超氧阴离子自由基，后者转化成过氧化氢，导致氧化应激，释放细胞色素C，进而促使细胞凋亡；15.轴突转运障碍学说AD患者转运发生障碍，APP和驱动蛋白积聚于肿胀的轴突，使局部Aβ沉积，神经元发生变性，Aβ的反常集合又能加重轴突转运障碍；16.突触受损学说突触受损是AD早期的病理变化之一，脑内注射Aβ，可马